Os pesquisadores identificam o caminho da sinalização usado por parasita maláricos para destruir pilhas de anfitrião

Uma das maneiras as mais insidiosos que as doenças parasíticas tais como a malária e o toxoplasmosis wreak seu dano é sequestrando os processos celulares naturais do seu anfitrião, girando o auto contra o auto. Os pesquisadores da Faculdade de Medicina, da Universidade da Pensilvânia e da Universidade Johns Hopkins de Perelman, conduzidas por Doron Greenbaum, Ph.D., professor adjunto da farmacologia em Penn, identificaram o caminho da sinalização da pilha usado por estes parasita para escapar de e destruir suas pilhas de anfitrião e para contaminar pilhas novas -- apontando a maneira para estratégias novas possíveis de parar estas doenças em suas trilhas. O estudo aparece na pilha, no anfitrião e no micróbio.

Quando parasita o falciparum do Plasmodium e do gondii do Toxoplasma invadem uma pilha de anfitrião, pega a residência dentro “de um vacuole parasitophorous” (picovolt), crescendo e replicating por aproximadamente 48 horas. Então estouraram fora do picovolt, completamente destruindo e dissolvendo o cytoskeleton proteína-baseado de seu anfitrião, livrando-se para procurar e contaminar pilhas de anfitrião novas. Os trabalhos anteriores de Greenbaum mostraram que o falciparum do P. e o gondii do T. sequestram o calpain cálcio-regulado da enzima das pilhas de anfitrião e o usam para dividir o cytoskeleton do anfitrião. O estudo actual da pilha, do anfitrião e do micróbio tomou o passo seguinte da identificação que hospedam o caminho da sinalização eram involvida, com o objectivo de descarrilhar a via de fuga do parasita, prendendo o dentro da pilha de anfitrião e impedindo o da infecção de espalhamento.

“Nós encontramos um caminho inteiro da sinalização na pilha de anfitrião humana que o parasita contrata, partindo de um receptor G-proteína-acoplado, que o parasita se usa para desmontar o cytoskeleton da pilha de anfitrião, fazendo com que desmorone,” Greenbaum explicamos. “Há umas séries complexas de proteínas nesta cascata da sinalização. Uma das proteínas chaves é a quinase de proteína C [PKC]. Nós encontramos uma quantidade enorme de validação biológica para a existência e o uso deste caminho em ambos os organismos parasíticos.”

O independente do calpain, pesquisadores igualmente encontrou que o anfitrião PKC jogou um papel importante na perda de adducin da proteína do cytoskeleton do anfitrião, contribuindo extremamente a seu colapso.

Para testar o papel da cascata da sinalização de PKC no processo da doença, Greenbaum e seus colaboradores testaram inibidores conhecidos de PKC em ambos os ensaios da pilha e em modelos do rato. Estes estudos mostraram uma diminuição marcada na infecção parasítica para o falciparum do P. e o gondii do T. Notas de Greenbaum, “é uma enzima humana [PKC] essa nós está visando, e inibindo a nós obstruímos basicamente os parasita de sair. São prendidos e morrem dentro das pilhas de anfitrião.” Uma vantagem chave de tal aproximação, explica Greenbaum, é que “visando uma proteína do anfitrião gerará menos resistência porque o parasita não tem nenhum controle genético sobre o anfitrião.”

Um dos inibidores testados era oral um agente disponível novo chamado sotrastaurin, um inibidor de PKC. Esta droga tem-me passado já a fase experimentações e está submetendo-se actualmente a experimentações da fase II para várias indicações. Nos estudos do rato, a administração do sotrastaurin igualmente conduziu a uma diminuição significativa no parasitemia e aumentou marcada taxas de sobrevivência contra o berghei ANKA do Plasmodium, assim mostrando o grande potencial como um antimalárico oral.

“Nós rebocamos esta linha de pesquisa em uma classe da droga que fosse controlada já,” dizemos Greenbaum. “Nós somos bastante entusiasmado sobre aquele. Nós encontramos um composto que já fosse usado nas experimentações nos seres humanos e julgado seguro.”

Greenbaum e sua equipe são esperançosos que após um teste animal mais extensivo, o passo seguinte poderia ser experimentações humanas do sotrastaurin contra a malária. Este composto, ou os inibidores similares de PKC, podiam fornecer uma arma multipronged contra a malária e a outra doença parasítica.

“Esta aproximação poderia ser usada como um profiláctico e um tratamento,” Greenbaum diz. “Nós temos alguma indicação que poderia igualmente usado à transmissão de bloco.”