Los investigadores determinan el camino de la transmisión de señales usado por los parásitos palúdicos para destruir las células huesped

Una de las maneras más insidiosas que las enfermedades parásitas tales como malaria y toxoplasmosis dan rienda suelta a su estrago está secuestrando los procesos celulares naturales de su ordenador principal, girando a uno mismo contra uno mismo. Los investigadores de la Facultad de Medicina, de la Universidad de Pensilvania y de la Universidad John Hopkins de Perelman, llevadas por Doron Greenbaum, Ph.D., profesor adjunto de la farmacología en Penn, han determinado el camino de la transmisión de señales de la célula usado por estos parásitos para escape de y para destruir sus células huesped y para infectar las nuevas células -- puntería de la manera hacia nuevas estrategias posibles de parar estas enfermedades en sus carriles. El estudio aparece en célula, ordenador principal y microbio.

Cuando los parásitos el falciparum del Plasmodium y del gondii del toxoplasma invaden una célula huesped, toman la residencia dentro de una “vacuola parasitophorous” (picovoltio), creciendo y replegándose por cerca de 48 horas. Entonces repartieron fuera del picovoltio, destruyendo y disolviendo totalmente el citoesqueleto a base de proteínas de su ordenador principal, liberándose para buscar y para infectar las nuevas células huesped. El trabajo previo de Greenbaum mostró que el falciparum del P. y el gondii del T. secuestran el calpain calcio-regulado de la enzima de las células huesped y lo utilizan para analizar el citoesqueleto del ordenador principal. El estudio actual de la célula, del ordenador principal y del microbio tomó la medida siguiente de determinar que reciben camino de la transmisión de señales estaban implicada, con el objetivo de hacer descarrilar la ruta del escape del parásito, atrapándolo dentro de la célula huesped y previniéndolo de la infección que se extiende.

“Encontramos un camino entero de la transmisión de señales en la célula huesped humana que el parásito dedica, a partir de un receptor G-proteína-acoplado, que el parásito utiliza para desmontar el citoesqueleto de la célula huesped, haciéndolo desplomarse,” Greenbaum explica. “Hay series complejas de proteínas en esta cascada de la transmisión de señales. Una de las proteínas dominantes es la cinasa de proteína C [PKC]. Encontramos una cantidad enorme de validación biológica para la existencia y el uso de este camino en ambos organismos parásitos.”

La independiente del calpain, los investigadores también encontró que el ordenador principal PKC desempeñó un papel importante en la baja del adducin de la proteína del citoesqueleto del ordenador principal, contribuyendo grandemente a su colapso.

Para probar el papel de la cascada de la transmisión de señales de PKC en el proceso de la enfermedad, Greenbaum y sus colaboradores probaron los inhibidores sabidos de PKC en ambos análisis de la célula y en modelos del ratón. Estos estudios mostraron una disminución marcada de la infección parásita para el falciparum del P. y el gondii del T. Las notas de Greenbaum, “es una enzima humana [PKC] esa nosotros está apuntando, e inhibiéndola hemos cegado básicamente los parásitos de salir. Se atrapan y mueren dentro de las células huesped.” Una ventaja dominante de tal aproximación, explica Greenbaum, es que “apuntando una proteína del ordenador principal engendrará menos resistencia porque el parásito no tiene ningún mando genético sobre el ordenador principal.”

Uno de los inhibidores probados era un nuevo oral agente disponible llamado sotrastaurin, un inhibidor de PKC. Esta droga ha pasado ya juicios de la fase I y está experimentando actualmente las juicios de la fase II para las diversas indicaciones. En los estudios del ratón, la administración del sotrastaurin también dio lugar a una disminución importante de la parasitemia y aumentó marcado tasas de supervivencia contra el berghei ANKA del Plasmodium, así mostrando gran potencial como antimalarial oral.

“Hemos llevado a cuestas esta línea de la investigación sobre una clase de la droga que se revisa ya,” decimos Greenbaum. “Somos muy emocionados sobre ése. Hemos encontrado una composición que ya se utiliza en juicios en seres humanos y se juzga segura.”

Greenbaum y sus personas están esperanzados que después de ensayos con animales más extensos, el paso siguiente podría ser juicios humanas del sotrastaurin contra malaria. Esta composición, o los inhibidores similares de PKC, podía ofrecer un arma multipronged contra la malaria y la otra enfermedad parásita.

“Esta aproximación se podría utilizar como profiláctico y un tratamiento,” Greenbaum dice. “Tenemos cierta indicación que podría también utilizado a la transmisión de cuadra.”