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G-quadruplexes también existe dentro del genoma humano

El descubrimiento abre las posibilidades de una nueva generación de terapias apuntadas para el cáncer

En 1953, los investigadores Watson de Cambridge y la tortícolis publicaron un papel que describía la estructura de la DNA del “doble hélice que entretejía” - la clave química para toda la vida.

Ahora, en el año del aniversario de ese punto de referencia en tierra científico 60.o, los investigadores de Cambridge han publicado un de papel probando eso las estructuras cuatro-trenzadas de la DNA de la “que hélice cuádruple” - conocidas como G-quadruplexes - también existen dentro del genoma humano. Forman en las regiones de DNA que son ricas en la guanina del bloque hueco, abreviadas generalmente a “G”.

Las conclusión marcan la culminación durante de 10 años de investigación de los científicos para mostrar estas estructuras complejas in vivo - en células humanas de vida - que trabajan del hipotético, a través del modelado de cómputo a los experimentos sintetizados del laboratorio y finalmente de la identificación en células cancerosas humanas usando biomarkers fluorescentes.

La investigación, publicada hoy en química de la naturaleza y financiada por la investigación de cáncer Reino Unido, continúa mostrar eslabones sin obstrucción entre las concentraciones de quadruplexes cuatro-trenzados y el proceso de la réplica de la DNA, que es giratoria a la división celular y a la producción.

Apuntando quadruplexes con las moléculas sintetizadas que atrapan y contienen estas estructuras de la DNA - evitando que las células el repliegue de su DNA y por lo tanto cieguen la división celular - los científicos creen puede ser posible parar la proliferación de célula del funcionamiento incontrolado en la raíz del cáncer.

“Estamos viendo eslabones entre atrapar los quadruplexes con las moléculas y la capacidad de parar las células que dividían, que es enorme emocionante,” dijo a profesor Shankar Balasubramanian de la universidad del departamento de Cambridge de la química y del instituto de investigación de Cambridge, cuyo grupo produjo la investigación.

“La investigación indica que los quadruplexes son más probables ocurrir en genes de las células que están dividiendo rápidamente, por ejemplo las células cancerosas. Para nosotros, soporta fuertemente un nuevo paradigma que se investigará - usando estas estructuras cuatro-trenzadas como objetivos para los tratamientos personalizados en el futuro.”

La comprobación estudia durante los pares pasados de décadas había mostrado que la DNA quadruplex puede formar in vitro - en el “tubo de ensayo”, pero la estructura era considerado para ser una curiosidad bastante que una característica encontrada en naturaleza. Los investigadores ahora saben por primera vez que forman real en la DNA de células humanas.

De “otros puntos culminantes esta investigación que el potencial para explotar este DNA inusual estructura para batir el cáncer - la parte siguiente de esta tubería es imaginar cómo apuntarlos en células del tumor,” dijo al Dr. Julia Sharp, gerente de información mayor de ciencia en la investigación de cáncer Reino Unido.

“Ha sido sesenta años desde que su estructura fue resuelta pero el trabajo como esto nos muestra que la historia de la DNA continúa a la torsión y al giro.”

El estudio publicado hoy fue llevado por Julia Biffi, investigador en el laboratorio de Balasubramaninan en el instituto de investigación de Cambridge.

Empleando la investigación anterior, Biffi podía generar las proteínas del anticuerpo que descubren y atan a las áreas en ricos de un genoma humano en la DNA quadruplex-estructurada, probando su existencia en células humanas de vida.

Usando la fluorescencia para marcar los anticuerpos, los investigadores podrían entonces determinar “sitios calientes” para el acontecimiento de la DNA cuatro-trenzada - ambas donde en el genoma y, crítico, en qué escenario de la división celular.

Mientras que la DNA quadruplex se encuentra bastante constantemente en el genoma de células humanas y de sus ciclos de división, un aumento marcado fue mostrado cuando la coloración fluorescente creció más intensa durante la “s-fase” - el punto en un ciclo celular donde las réplicas de la DNA antes de la célula dividen.

Los cánceres son impulsados generalmente por los genes llamados los oncogenes que se han transformado para aumentar la réplica de la DNA - hacer la proliferación de célula torcer en espiral de mando, y el llevar al incremento del tumor.

El régimen creciente de la réplica de la DNA en oncogenes lleva a una intensidad en las estructuras quadruplex. Esto significa que la actividad celular potencialmente perjudicial se puede apuntar con las moléculas sintetizadas u otras formas de tratamientos.

“Hemos encontrado que atrapando la DNA quadruplex con las moléculas sintetizadas podemos secuestrar y estabilizarlas, ofreciendo discernimientos importantes en cómo puede ser que esmerilemos la división celular a un alto,” dijo a Balasubramanian.

“Hay mucho nosotros no sabe todavía. Un pensamiento es que estas estructuras quadruplex pudieron ser una broca de una molestia durante la réplica de la DNA - como nudos o los enredos que forman.

¿“Se desarrollaron para una función? Es una pregunta filosófica si están allí cerca diseño o no - solamente existen y la naturaleza tiene que tratar de ellos. Quizá apuntándolos estamos contribuyendo a la desorganización que causan.”

El estudio mostró que si un inhibidor se utiliza para cegar la réplica de la DNA, van los niveles quadruplex hacia abajo - probar la idea que la DNA es dinámica, con las estructuras constante siendo formadas y no formadas.

Los investigadores también encontraron previamente que un gen activo con niveles más altos de DNA Quadruplex es más vulnerable a la interferencia externa.

“Los datos soportan la idea que ciertos genes del cáncer se pueden interferir provechosamente con por las pequeñas moléculas diseñadas para atar series específicas de la DNA,” dijeron a Balasubramanian.

“Muchos tratamientos contra el cáncer actuales atacan la DNA, pero no está sin obstrucción cuáles las reglas son. Ni siquiera sabemos dónde en el genoma algunas de ellas reaccionan - puede ser una aproximación del scattergun.

“La posibilidad que las células cancerosas determinadas que abrigan genes con estos adornos puedan ahora ser apuntadas, y aparece ser más vulnerable a la interferencia que las células normales, son una perspectiva que emociona.

““Estructura de la DNA de la hélice cuádruple la” bien puede ser la llave a las nuevas maneras selectivamente de inhibir la proliferación de células cancerosas. La confirmación de su existencia en células humanas es un punto de referencia en tierra real.”