De dalingengrootte van Phenformin van van longtumors en verhogingen overleving in muizen

Sinds het ontdekken een decennium geleden dat een gen dat in longkanker wordt veranderd een enzym regelde dat in therapie tegen diabetes wordt gebruikt, is Reuben Shaw benieuwd geweest of drugs konden die oorspronkelijk worden de ontworpen om metabolische ziekten te behandelen ook tegen kanker werken.

Het groeiende bewijsmateriaal dat kanker en het metabolisme worden verbonden heeft, te voorschijn komend uit een aantal laboratoria rond de wereld in de loop van de afgelopen 10 jaar, verder deze hoop van brandstof voorzien, hoewel de wetenschappers nog werken om te identificeren welke tumors ontvankelijkst zouden kunnen zijn en welke nuttigste drugs.

Nu, in een nieuwe studie in de Cel van dagboekKanker, vond Shaw en een team van wetenschappers bij het Instituut Salk voor Biologische Studies dat phenformin, een derivaat van wijdverspreide metformin van de diabetesdrug, de grootte van longtumors in muizen verminderde en de overleving van de dieren verhoogde. De bevindingen kunnen hoop aan het bijna 30 percent van patiënten met niet kleine cellongkanker geven (NSCLC) waarvan tumorsgebrek LKB1 (ook genoemd STK11).

Het LKB1 gen zet een metabolisch enzym genoemd aan AMPK wanneer energieniveaus van ATP, molecules die de energie opslaan die wij voor enkel over alles gehad hebben= wij, laag in cellen lopen. In een vorige studie, toonden Shaw, een verwante professor in van de Moleculaire en Biologie van de Cel van Salk het Laboratorium en de onderzoeker in het nieuwe Centrum Helmsley van het Instituut voor Geneeskunde Genomic, aan dat de cellen die een normaal exemplaar van het LKB1 gen niet hebben er niet in slagen om AMPK in antwoord op lage energieniveaus te activeren. LKB1-afhankelijk dient de activering van AMPK als low-energy controlepost in de cel. De Cellen die LKB1 niet hebben kunnen dergelijke metabolische spanning ontdekken niet en het proces in werking stellen om hun ATP niveaus na een metabolische verandering te herstellen. Dientengevolge, deze lopen de LKB1-Mutant cellen uit cellulaire energie en ondergaan apoptosis, of geprogrammeerde celdood, terwijl de cellen met intacte LKB1 aan de crisis worden gealarmeerd en hun metabolisme re-verbeteren.

Het „drijfidee achter het onderzoek weet dat AMPK als sensor voor laag energieverlies in cellen dient en dat de LKB1-Ontoereikende cellen de capaciteit niet hebben om de energieverlies van AMPK te activeren en van de betekenis,“ zegt David Shackelford, een post-doctorale onderzoeker in Salk die van de studie in het laboratorium aan de spits stond van Shaw en is nu een hulpprofessor op de School van David Geffen van UCLA van Geneeskunde.

Dat leidde Shaw en zijn team aan een klasse van drugs riep biguanides, die de lagere cellulaire energieniveaus door de krachtcentrales van de cel aan te vallen, mitochondria riepen. Metformin en phenformin allebei verbieden mitochondria; nochtans, is phenformin bijna 50 keer zo machtig zoals metformin. In de studie, testten de onderzoekers phenformin als chemotherapieagent die in genetisch-gebouwde muizen LKB1 niet heeft en die de tumors van de stadiumlong had vooruitgegaan. Na drie weken van behandeling, zag Shaw en zijn team een bescheiden vermindering van tumorlast in de muizen.

Voortdurend de studie tussen Salk en UCLA, coördineerden Shaw en Shackelford teams in beide plaatsen om verder het testen op muizen met vroeger stadiumziekte uit te voeren, gebruikend de technologieën van de scherp-randweergave enkel als die gebruikt op longkankerpatiënten in de kliniek. Zij vonden dat de vroege oorzaken van de phenforminbehandeling overleving en langzamere tumorvooruitgang die in tumors verhoogden LKB1 niet heeft, maar hadden geen significant voordeel voor tumors met wijzigingen in andere longkankergenen. Deze specificiteit in behandeling past met een nieuwe benadering in nationale kankerbehandeling, geweten als gepersonaliseerde geneeskunde, waarin de therapie voor elke patiënt gebaseerd op de genen geselecteerd wordt die in hun tumors worden veranderd.

„Deze studie is een bewijs-van-principe dat de drugs van dit chemische type energiespanning en lagere ATP niveaus aan waar het LKB1-Ontoereikende cellen doodt zonder normale, gezonde cellen te beschadigen,“ zegt Shaw, hogere auteur van de studie veroorzaken.

Food and Drug Administration verwijderde phenformin uit de markt in 1978 toe te schrijven aan zeer riskant van melkzuuropbouw in patiënten met gecompromitteerde nierfunctie, die niet ongewoon onder diabetici maar minder van een kwestie voor de meeste kankerpatiënten is. De kwestie van niergiftigheid zou ook gemeden worden in kankerpatiënten omdat de cursus van behandeling veel korter is, gemeten in weken aan maanden in vergelijking met jaren van behandeling voor diabetespatiënten.

De volgende stap is te bepalen als phenformin alleen een voldoende therapie voor bepaalde ondergroepen van NSCLC zou zijn of als de drug beter in combinatie met bestaande kankerdrugs zou presteren. Gebaseerd op hun bevindingen, zeggen de onderzoekers dat phenformin in het behandelen van vroeg-stadium LKB1-Mutant NSCLC, als hulptherapie na chirurgische verwijdering van een tumor, of in combinatie met andere therapeutiek voor geavanceerde tumors nuttigst zou zijn.

Het „goede nieuws,“ zegt Shackelford, „is dat ons werk een basis vormt om menselijke studies in werking te stellen. Als wij genoeg werkers uit de gezondheidszorg kunnen organiseren die in het onderzoeken geloven phenformin-en velen zouden -toen phenformin als agent tegen kanker een werkelijkheid in de daarna verscheidene jaren kunnen zijn.“

Bron: Het Instituut van Salk

Advertisement