Taille de diminutions de Phenformin de la survie de tumeurs et d'augmentations de poumon chez les souris

Depuis la découverte il y a une décennie cela un gène modifié dans le cancer de poumon a réglé une enzyme utilisée dans les traitements contre le diabète, Reuben que Shaw s'est demandé si les médicaments initialement conçus pour traiter des maladies métaboliques pourraient également fonctionner contre le cancer.

La preuve croissante que le cancer et le métabolisme sont connectés, apparaissant d'un certain nombre de laboratoires autour du monde au cours des 10 dernières années, a davantage alimenté ces espoirs, bien que les scientifiques travaillent toujours pour recenser quelles tumeurs pourraient être les plus sensibles et quelles médicaments les plus utiles.

Maintenant, dans une étude neuve dans la Cellule Cancéreuse de tourillon, Shaw et une équipe des scientifiques à l'Institut de Salk pour des Études Biologiques ont constaté que le phenformin, un dérivé du diabète très utilisé dopent la metformine, diminuée la taille des tumeurs de poumon chez les souris et accrue la survie des animaux. Les découvertes peuvent donner l'espoir aux presque 30 pour cent de patients présentant le cancer de poumon de cellules de non-petit (NSCLC) dont les tumeurs manquent de LKB1 (aussi STK11 appelé).

Le gène LKB1 envoie une enzyme métabolique AMPK appelé quand des niveaux énergétiques d'ATP, les molécules qui enregistrent l'énergie que nous avons besoin pour juste environ tout ce nous faisons, faire fonctionner bas en cellules. Dans une étude, un Shaw, un professeur agrégé précédents dans Salk Moléculaire et Laboratoire et chercheur de Biologie Cellulaire au Centre neuf de Helmsley de l'Institut pour le Médicament Génomique, expliqué que les cellules manquant d'une copie normale du gène LKB1 ne lancent pas AMPK en réponse aux niveaux énergétiques bas. Le lancement de LKB1-dependent d'AMPK sert de point de reprise à énergie réduite dans la cellule. Les Cellules qui manquent de LKB1 ne peuvent pas sentir un tel stress métabolique et initier le procédé pour restaurer leurs niveaux d'ATP suivant une modification métabolique. En conséquence, le passage de ces cellules de LKB1-mutant hors de l'énergie cellulaire et subissent l'apoptose, ou la mort cellulaire programmée, attendu que des cellules avec LKB1 intact sont alertées à la crise et re-correct leur métabolisme.

« L'idée pilotante derrière la recherche sait qu'AMPK sert de senseur à la déperdition d'énergie faible en cellules et que les cellules de LKB1-deficient manquent de la capacité de lancer AMPK et de sentir la déperdition d'énergie, » dit David Shackelford, un chercheur post-doctoral chez Salk qui a mené l'étude en laboratoire de Shaw et est maintenant un professeur adjoint à l'École de Médecine de David Geffen de l'UCLA.

Cela a abouti Shaw et son équipe aux biguanides appelés d'une classe de médicaments, qui abaissent les niveaux énergétiques cellulaires en attaquant les centrales électriques de la cellule, les mitochondries appelées. La Metformine et le phenformin les deux empêchent des mitochondries ; cependant, le phenformin est presque 50 fois plus efficaces que la metformine. Dans l'étude, les chercheurs ont testé le phenformin comme substance chimiothérapeutique chez les souris génétiquement-conçues manquant de LKB1 et qui a eu des tumeurs de poumon de stade avancé. Après trois semaines de demande de règlement, Shaw et son équipe ont vu une réduction modeste de fardeau de tumeur chez les souris.

Continuant l'étude entre Salk et UCLA, les équipes coordonnées de Shaw et de Shackelford dans les deux emplacements pour réaliser davantage d'essai sur des souris avec la maladie de partie, utilisant des technologies de l'image tranchantes aiment juste ceux utilisés sur des malades du cancer de poumon dans la clinique. Ils ont constaté que les causes précoces de demande de règlement de phenformin ont augmenté la survie et la progression tumorale plus lente dans les tumeurs manquant de LKB1, mais n'ont eu aucun bénéfice important pour des tumeurs avec l'altération en d'autres gènes de cancer de poumon. Cette spécificité dans des équiper de demande de règlement d'un élan apparaissant dans le traitement contre le cancer au niveau national, connu en tant que médicament personnalisé, en lequel les traitements pour chaque patient sont basés sélecté sur les gènes modifiés dans leurs tumeurs.

« Cette étude est un épreuve-de-principe que les médicaments de ce type chimique énergie de cause soulignent et abaissent des niveaux d'ATP à où il détruit des cellules de LKB1-deficient sans normale endommageante, des cellules saines, » dit Shaw, auteur supérieur de l'étude.

Food and Drug Administration a pris le phenformin hors du marché en 1978 dû à un risque fort d'habillage d'acide lactique dans les patients présentant le fonctionnement compromis de rein, qui n'est pas rare parmi des diabétiques mais à moins de délivrance pour la plupart des malades du cancer. La question de la toxicité de rein serait également sautée dans les malades du cancer parce que le traitement est beaucoup plus court, mesurés en semaines avant les mois comparés aux années de la demande de règlement pour des patients de diabète.

La prochaine phase est de déterminer si seul le phenformin serait un traitement suffisant pour certains sous-ensembles de NSCLC ou si le médicament exécuterait mieux en combination avec les médicaments contre le cancer existants. Basé sur leurs découvertes, les chercheurs dites que le phenformin serait le plus utile en traitant le stade précoce LKB1-mutant NSCLC, comme traitement d'appoint après ablation chirurgicale d'une tumeur, ou en combination avec l'autre thérapeutique pour des tumeurs avancées.

« Les bonnes nouvelles, » dit Shackelford, « est que notre travail constitue une base pour initier des études humaines. Si nous pouvons dispenser assez de directeurs de stage qui croient qu'il faut vérifier phenformin-et on font-alors phenformin car un agent anticancéreux pourrait être une réalité pendant les plusieurs années suivantes. »

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