Phenformin fa diminuire la dimensione dei tumori del polmone ed aumenta la sopravvivenza in mouse

Fin dalla scoperta una decade fa quello un gene alterato nel cancro polmonare ha regolamentato un enzima utilizzato nelle terapie contro il diabete, Reuben che Shaw si è domandato se le droghe originalmente destinate per trattare le malattie metaboliche potessero anche lavorare contro cancro.

La prova crescente che il cancro ed il metabolismo sono connessi, emergenti da una serie di laboratori intorno dappertutto ai 10 anni scorsi, più ulteriormente ha rifornito queste speranze di combustibile, sebbene gli scienziati ancora stiano lavorando per identificare che tumori potrebbero essere più rispondenti e quali droghe più utili.

Ora, in un nuovo studio nella Cellula Tumorale del giornale, Shaw e un gruppo degli scienziati all'Istituto di Salk per gli Studi Biologici hanno trovato che il phenformin, un derivato della metformina ampiamente usata della droga del diabete, ha fatto diminuire la dimensione dei tumori del polmone in mouse ed hanno aumentato la sopravvivenza degli animali. I risultati possono dare la speranza ai quasi 30 per cento dei pazienti con il non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC) di cui mancanza LKB1 dei tumori (anche chiamata STK11).

Il gene LKB1 accende un enzima metabolico chiamato AMPK quando livelli energetici di TRIFOSFATO DI ADENOSINA, molecole che memorizzano l'energia che abbiamo bisogno di per appena circa tutto facciamo, funzionare in basso in celle. In uno studio, uno Shaw, un professore associato precedenti in Salk Molecolare e Laboratorio e ricercatore di Biologia Cellulare nel nuovo Centro del Helmsley dell'Istituto per Medicina Genomica, dimostrato che le celle che mancano di una copia normale del gene LKB1 non riescono ad attivare AMPK in risposta ai bassi livelli energetici. L'attivazione di LKB1-dependent di AMPK servisce da controllo a bassa energia nella cella. Le Celle che mancano di LKB1 non possono percepire tale sforzo metabolico ed iniziare il trattamento per ripristinare i loro livelli del TRIFOSFATO DI ADENOSINA che seguono un cambiamento metabolico. Di conseguenza, queste celle di LKB1-mutant esauriscono l'energia cellulare e subiscono il apoptosis, o la morte programmata delle cellule, mentre le celle con LKB1 intatto sono avvisate alla crisi e ri-corretto il loro metabolismo.

“L'idea movente dietro la ricerca sta sapendo che AMPK servisce da sensore per perdita di energia bassa in celle e che le celle di LKB1-deficient mancano della capacità di attivare AMPK e percepire la perdita di energia,„ dice David Shackelford, un ricercatore postdottorale a Salk che condutto lo studio nel laboratorio di Shaw ed ora è un assistente universitario alla Scuola di Medicina del David Geffen del UCLA.

Quello piombo Shaw ed il suo gruppo a classe A di droghe ha chiamato i biguanides, che più bassi livelli energetici cellulari attaccando le centrali elettriche della cella, chiamate mitocondri. La Metformina e il phenformin entrambe inibiscono i mitocondri; tuttavia, il phenformin è quasi 50 volte più potenti della metformina. Nello studio, i ricercatori hanno provato il phenformin poichè un agente della chemioterapia in mouse genetico-costruiti che mancano di LKB1 e che aveva avanzato i tumori del polmone della fase. Dopo tre settimane del trattamento, Shaw ed il suo gruppo hanno veduto una riduzione modesta del carico del tumore nei mouse.

Continuando lo studio fra Salk ed il UCLA, Shaw e Shackelford hanno coordinato i gruppi in entrambe le posizioni per eseguire ulteriore prova sui mouse con la malattia della fase precedente, facendo uso delle tecnologie dell'immagine di avanguardia appena come quelle utilizzate sui malati di cancro del polmone nella clinica. Hanno trovato che le cause iniziali del trattamento di phenformin hanno aumentato la sopravvivenza e la progressione più lenta del tumore in tumori che mancano di LKB1, ma non hanno avuti vantaggio significativo per i tumori con le alterazioni in altri geni del cancro polmonare. Questa specificità nelle misure di trattamento con un approccio emergente nel trattamento del cancro nazionale, conosciuto come medicina personale, in cui le terapie per ogni paziente sono selezionate in base ai geni alterati nei loro tumori.

“Questo studio è un prova-de-principio che le droghe di questo tipo chimico energia di causa sollecitano ed abbassano i livelli del TRIFOSFATO DI ADENOSINA a dove uccide le celle di LKB1-deficient senza danneggiare normale, celle in buona salute,„ dice Shaw, autore senior dello studio.

Food and Drug Administration ha catturato nel 1978 il phenformin fuori dal servizio dovuto un ad alto rischio di accumulazione dell'acido lattico in pazienti con la funzione compromessa del rene, che non è rara fra i diabetici ma di meno di un'emissione per la maggior parte dei malati di cancro. L'emissione della tossicità del rene egualmente sarebbe oltrepassata in malati di cancro perché il corso del trattamento è molto più breve, misurati nelle settimane ai mesi confrontati agli anni di trattamento per i pazienti del diabete.

Il punto seguente è di determinare se il phenformin da solo fosse una terapia sufficiente per determinati sottoinsiemi di NSCLC o se la droga eseguisse meglio congiuntamente alle droghe di cancro attuali. Sulla Base dei loro risultati, i ricercatori dicono che il phenformin sarebbe più utile nel trattamento della fase iniziale LKB1-mutant NSCLC, come terapia ausiliaria che segue la rimozione chirurgica di un tumore, o congiuntamente all'altra terapeutica per i tumori avanzati.

“Le buone notizie,„ dice Shackelford, “è che il nostro lavoro fornisce una base per iniziare gli studi umani. Se possiamo organizzare abbastanza clinici che ritengono nello studio phenformin-e molti fanno-poi phenformin poichè un agente anticancro potrebbe essere una realtà durante i parecchi anni successivi.„

Sorgente: Istituto di Salk

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