Phenformin diminui o tamanho de tumores do pulmão e aumenta a sobrevivência nos ratos

Depois a descoberta uma década há isso um gene alterado no câncer pulmonar regulou uma enzima usada nas terapias contra o diabetes, Reuben que Shaw quis saber se as drogas projetadas originalmente tratar doenças metabólicas poderiam igualmente trabalhar contra o cancro.

A evidência crescente que o cancro e o metabolismo estão conectados, emergindo de um número de laboratórios em todo o mundo sobre os 10 anos passados, abasteceu mais estas esperanças, embora os cientistas ainda estão trabalhando para identificar que tumores puderam ser os mais responsivos e que drogas as mais úteis.

Agora, em um estudo novo na Célula Cancerosa do jornal, Shaw e uma equipe dos cientistas no Instituto de Salk para Estudos Biológicos encontraram que o phenformin, um derivado do metformin amplamente utilizado da droga do diabetes, diminuiu o tamanho de tumores do pulmão nos ratos e aumentaram a sobrevivência dos animais. Os resultados podem dar a esperança aos quase 30 por cento dos pacientes com câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC) cuja a falta LKB1 dos tumores (igualmente chamada STK11).

O gene LKB1 gira sobre uma enzima metabólica chamada AMPK quando níveis de energia de ATP, as moléculas que armazenam a energia que nós precisamos para apenas aproximadamente tudo nós fazemos, para ser executado baixo nas pilhas. Em um estudo, um Shaw precedentes, um professor adjunto em Salk Molecular e Laboratório e pesquisador de Biologia Celular no Centro novo do Helmsley do Instituto para a Medicina Genomic, demonstrado que as pilhas que faltam uma cópia normal do gene LKB1 não activam AMPK em resposta aos níveis de baixa energia. A activação de LKB1-dependent de AMPK serve como um ponto de verificação da baixo-energia na pilha. As Pilhas que faltam LKB1 são incapazes de detectar tal esforço metabólico e de iniciar o processo para restaurar seus níveis do ATP que seguem uma mudança metabólica. Em conseqüência, a corrida destas pilhas de LKB1-mutant fora da energia celular e submete-se ao apoptosis, ou à morte celular programada, visto que as pilhas com LKB1 intacto são alertadas à crise e re-correcto seu metabolismo.

“A ideia de condução atrás da pesquisa está sabendo que AMPK serve como um sensor para a perda de baixa energia nas pilhas e que as pilhas de LKB1-deficient faltam a capacidade para activar AMPK e detectar a perda de energia,” diz David Shackelford, um pesquisador pos-doctoral em Salk que encabeçou o estudo no laboratório de Shaw e é agora um professor adjunto na Faculdade de Medicina do David Geffen do UCLA.

Isso conduziu Shaw e sua equipe a uma classe de drogas chamou os biguanides, que mais baixos níveis de energia celular atacando as centrais eléctricas da pilha, chamadas as mitocôndria. Metformin e o phenformin ambos inibem as mitocôndria; contudo, o phenformin é quase 50 vezes mais poderosos que o metformin. No estudo, os pesquisadores testaram o phenformin porque um agente da quimioterapia nos ratos genetically-projetados que faltam LKB1 e que tinha avançado tumores do pulmão da fase. Após três semanas do tratamento, Shaw e sua equipe viram uma redução modesta na carga do tumor nos ratos.

Continuando o estudo entre Salk e UCLA, Shaw e Shackelford coordenaram equipes em ambos os lugar para executar um teste mais adicional em ratos com a doença de uma fase mais adiantada, usando tecnologias imagiológicas pioneiros apenas como aquelas usadas em pacientes que sofre de cancro do pulmão na clínica. Encontraram que as causas adiantadas do tratamento do phenformin aumentaram a sobrevivência e uma progressão mais lenta do tumor nos tumores que faltam LKB1, mas não tiveram nenhum benefício significativo para tumores com alterações em outros genes do câncer pulmonar. Esta especificidade em ajustes do tratamento com uma aproximação emergente no tratamento contra o cancro de âmbito nacional, sabido como a medicina personalizada, em que as terapias para cada paciente são seleccionadas com base nos genes alterados em seus tumores.

“Este estudo é um prova--princípio que as drogas deste tipo químico energia da causa forcem e abaixem os níveis do ATP a onde mata pilhas de LKB1-deficient sem danificar normal, pilhas saudáveis,” dizem Shaw, autor superior do estudo.

Food and Drug Administration tomou o phenformin fora do mercado em 1978 devido a um risco elevado de acúmulo do ácido láctico nos pacientes com função comprometida do rim, que não é rara entre diabéticos mas a menos de uma edição para a maioria de pacientes que sofre de cancro. A introdução da toxicidade do rim seria contorneada igualmente nas pacientes que sofre de cancro porque o curso de tratamento é muito mais curto, medidas nas semanas aos meses comparados aos anos de tratamento para pacientes do diabetes.

O passo seguinte é determinar se o phenformin apenas seria subconjuntos suficientes de uma terapia com certeza de NSCLC ou se a droga executaria melhor em combinação com drogas de cancro existentes. Baseado em seus resultados, os pesquisadores dizem que o phenformin seria o mais útil em tratar a fase inicial LKB1-mutant NSCLC, como uma terapia adjuvante que segue a remoção cirúrgica de um tumor, ou em combinação com a outra terapêutica para tumores avançados.

“A boa notícia,” diz Shackelford, “é que nosso trabalho fornece uma base para iniciar estudos humanos. Se nós podemos organizar bastante clínicos que acreditam na investigação phenformin-e muitos fazem-então phenformin porque um agente anticanceroso poderia ser uma realidade nos próximos diversos anos.”

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