Phenformin уменьшает размер туморов легкего и увеличивает выживание в мышах

С тех пор открывающ декада тому назад то ген измененный в раке легких отрегулировало энзим используемый в терапиях против мочеизнурения, Reuben Shaw интересовало если снадобья первоначально конструированные для того чтобы обработать метаболически заболевания смогли также работать против рака.

Растущее доказательство что соединены рак и метаболизм, вытекая от нескольких лабораторий вокруг мира над прошлыми 10 летами, более добавочно заправляло топливом эти упования, хотя научные работники все еще работают для того чтобы определить какие туморы могли быть само отзывчиво и которые снадобья самые полезные.

Теперь, в новом изучении в Раковой Клетке журнала, Shaw и команда научных работников на Институте Salk для Биологических Изучений нашли что phenformin, производная от широк-используемое metformin снадобья мочеизнурения, уменьшило размер туморов легкего в мышах и увеличили выживание животных. Заключения могут дать упование к почти 30 процентам пациентов с non-малым раком легких клетки (NSCLC) также вызванное отсутсвие которого туморов LKB1 (STK11).

Ген LKB1 включает метаболически вызванный энзим AMPK когда энергетические уровни ATP, молекулы которые хранят энергия нам для как раз около всего мы делаем, работать низко в клетках. В предыдущих изучении, Shaw, адъюнкте-профессоре в Salk Молекулярном и Лаборатории и исследователе Биологии Клетки в Центре Helmsley Института новом для Genomic Медицины, продемонстрированном что клетки нуждаясь нормальном экземпляре гена LKB1 не сумеют активировать AMPK в ответ на низкие энергетические уровни. Активация LKB1-dependent AMPK служит как низкоэнергический контрольно-пропускной пункт в клетке. Клетки которые нуждаются LKB1 неспособны воспринять такое метаболически усилие и проводить процесс для того чтобы восстановить их уровни ATP следовать метаболически изменением. В результате, бег этих клеток LKB1-mutant из клетчатой энергии и проходит apoptosis, или запрограммированную смерть клетки, тогда как клетки с неповрежденным LKB1 предупреждены к кризису и re-правильно их метаболизм.

«Управляя идея за исследованием знает что AMPK служит как датчик для потери низкой энергии в клетках и что клетки LKB1-deficient нуждаются способности активировать AMPK и воспринять потерю энергии,» говорит Дэвид Shackelford, postdoctoral исследователя на Salk которое spearheaded изучение в лаборатории Shaw и теперь ассистент профессора на Медицинском Факультете Дэвида Geffen UCLA.

То вело Shaw и его команда к типу снадобиь вызвала biguanides, которые более низкие клетчатые энергетические уровни путем атаковать вызванные электростанции клетки, mitochondria. Metformin и phenformin оба блокируют mitochondria; однако, phenformin почти 50 времен как мощных как metformin. В изучении, исследователя испытали phenformin по мере того как агент химиотерапии в genetically-проектированных мышах нуждаясь LKB1 и который выдвинуло туморы легкего этапа. После 3 недель обработки, Shaw и его команда увидели скромное уменьшение в тяготе тумора в мышах.

Продолжающ изучение между Salk и UCLA, Shaw и Shackelford координировали команды в обоих положениях для того чтобы выполнить более дальнеишее испытание на мышах с заболеванием более предыдущего этапа, используя самый современный технологии обработки изображения как раз как те используемые на пациентах рака легких в клинике. Они нашли что предыдущие причины обработки phenformin увеличили выживание и более медленное прогрессирование тумора в туморах нуждаясь LKB1, но не имели никакое значительно преимущество для туморов с изменениями в других генах рака легких. Эта характерность в пригонках обработки с вытекая подходом в лечение рака общенациональное, как персонализированная медицина, в которой выбраны терапии для каждого пациента основала на генах измененных в их туморах.

«Это изучение доказательств--принцип которому снадобья этого химического типа энергии причины усиливают и понижают уровни ATP к где он убивает клетки LKB1-deficient без повреждать нормальный, здоровые клетки,» говорят Shaw, старший автор изучения.

Управление По Санитарному Надзору За Качеством Пищевых Продуктов И Медикаментов приняло phenformin с рынка в 1978 должном к рискованный нарастания молочной кислоты в пациентах с скомпрометированной функцией почки, которая не неупотребительна среди диабетиков только из вопроса для большинств онкологических больных. Вопрос токсичности почки также был бы обойден в онкологические больных потому что курс обработки гораздо коротке, измеренные в неделях к месяцам сравненным к летам обработки для пациентов мочеизнурения.

Следующий шаг определить если phenformin самостоятельно было бы достаточной терапией для некоторых подсовокупностей NSCLC или если снадобье выполнило бы более лучше в комбинации с существующими снадобьями рака. Основано на их заключениях, исследователя говорят что phenformin было самые полезные в обрабатывать раннюю стадию LKB1-mutant NSCLC, как адъювантная терапия следовать хирургическим удалением тумора, или в комбинации с другой терапевтикой для предварительных туморов.

«Хорошие новости,» говорит Shackelford, «что наша работа обеспечивает основу для того чтобы начать людские изучения. Если мы можем организовать достаточные врачей-клиницистов, то которые верят в расследовать phenformin-и много делают-после этого phenformin по мере того как портивораковый агент смог быть реальностью в следующих несколько лет.»

Источник: Институт Salk

Advertisement