Phenformin disminuye la talla de los tumores del pulmón y aumenta supervivencia en ratones

Desde entonces el descubrimiento hace una década eso un gen alterado en cáncer de pulmón reguló una enzima usada en terapias contra la diabetes, Reuben que Shaw se ha preguntado si las drogas diseñadas originalmente para tratar enfermedades metabólicas podrían también trabajar contra cáncer.

Las pruebas cada vez mayor que el cáncer y el metabolismo están conectados, emergiendo de varios laboratorios en todo el mundo durante los últimos 10 años, han aprovisionado de combustible más lejos estas esperanzas, aunque los científicos todavía están trabajando para determinar qué tumores pudieron ser los más responsivos y qué drogas más útiles.

Ahora, en un nuevo estudio en la Célula Cancerosa del gorrón, Shaw y las personas de científicos en el Instituto de Salk para los Estudios Biológicos encontraron que el phenformin, un derivado del metformin ampliamente utilizado de la droga de la diabetes, disminuyó la talla de los tumores del pulmón en ratones y aumentaron la supervivencia de los animales. Las conclusión pueden dar esperanza al casi 30 por ciento de pacientes con el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC) cuya falta LKB1 de los tumores (también llamada STK11).

El gen LKB1 gira una enzima metabólica llamada AMPK cuando los niveles de energía de ATP, las moléculas que salvan la energía que necesitamos para apenas alrededor de todo lo hacemos, ejecutarse bajo en células. En un estudio, un Shaw anteriores, profesor adjunto en Salk Molecular y Laboratorio e investigador de Biología Celular en el nuevo Centro de Helmsley del Instituto para el Remedio Genomic, demostrado que las células que faltan una copia normal del gen LKB1 no pueden activar AMPK en respuesta a niveles de energía inferior. La activación de LKB1-dependent de AMPK sirve como punto de verificación de poca energía en la célula. Las Células que faltan LKB1 no pueden detectar tal tensión metabólica e iniciar el proceso para restablecer sus niveles del ATP que siguen un cambio metabólico. Como consecuencia, la corrida de estas células de LKB1-mutant fuera de la energía celular y experimenta apoptosis, o muerte celular programada, mientras que las células con LKB1 intacto se alertan a la crisis y re-correcto su metabolismo.

“La idea que impulsa detrás de la investigación está sabiendo que AMPK sirve como sensor para la pérdida de energía inferior en células y que las células de LKB1-deficient faltan la capacidad de activar AMPK y de detectar pérdida de energía,” dice a David Shackelford, investigador postdoctoral en Salk que encabezó el estudio en el laboratorio de Shaw y ahora es profesor adjunto en la Facultad de Medicina de David Geffen del UCLA.

Eso llevó a Shaw y sus personas a una clase de drogas llamaron los biguanides, que niveles de energía celular más inferiores atacando las centrales eléctricas de la célula, llamadas las mitocondrias. Metformin y el phenformin ambos inhiben las mitocondrias; sin embargo, el phenformin es casi 50 veces más potentes que metformin. En el estudio, los investigadores probaron phenformin pues un agente de la quimioterapia en los ratones genético-dirigidos que faltaban LKB1 y que había avance tumores del pulmón del escenario. Después de tres semanas del tratamiento, Shaw y sus personas vieron una reducción modesta en carga del tumor en los ratones.

Continuando el estudio entre Salk y el UCLA, Shaw y Shackelford coordinaron a las personas en ambas ubicaciones para realizar la prueba adicional en ratones con enfermedad del primero tiempo, usando las tecnologías de la imagen puntas apenas como ésos usados en enfermos de cáncer del pulmón en la clínica. Encontraron que las causas tempranas del tratamiento del phenformin aumentaron supervivencia y una progresión más lenta del tumor en los tumores que faltaban LKB1, pero no tenían ninguna ventaja importante para los tumores con cambios en otros genes del cáncer de pulmón. Esta especificidad en ajustes del tratamiento con una aproximación emergente en el tratamiento contra el cáncer a escala nacional, conocido como remedio personalizado, en el cual las terapias para cada paciente se seleccionan sobre la base de los genes alterados en sus tumores.

“Este estudio es un prueba-de-principio que las drogas de este tipo químico energía de la causa esfuerzo y bajan los niveles del ATP a donde mata a las células de LKB1-deficient sin el daño normal, las células sanas,” dicen a Shaw, autor mayor del estudio.

Food and Drug Administration tomó phenformin del mercado en 1978 debido a un de alto riesgo de la acumulación del ácido láctico en pacientes con la función comprometida del riñón, que no es infrecuente entre diabéticos solamente menos de una edición para la mayoría de los enfermos de cáncer. La aplicación la toxicidad del riñón también sería desviada en los enfermos de cáncer porque el curso del tratamiento es mucho más corto, medidos en semanas a los meses comparados a los años de tratamiento para los pacientes de la diabetes.

El paso de progresión siguiente es determinar si el phenformin solamente fuera subconjuntos suficientes de una terapia con certeza de NSCLC o si la droga se realizaría mejor conjuntamente con los medicamentos para el cáncer existentes. De Acuerdo con sus conclusión, los investigadores dicen que el phenformin sería el más útil de tratar el temprano-escenario LKB1-mutant NSCLC, como terapia complementaria que sigue retiro quirúrgico de un tumor, o conjuntamente con la otra terapéutica para los tumores avanzados.

“Las buenas noticias,” dice Shackelford, “es que nuestro trabajo proporciona a una base para iniciar estudios humanos. Si podemos ordenar a suficiente clínicos que crean en la investigación phenformin-y muchos hacen-entonces phenformin pues un agente anticáncer podría ser una realidad en los varios años próximos.”

Fuente: Instituto de Salk

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