Phenformin minskningar storleksanpassar av lungtumors och förhöjningöverlevnad i möss

Någonsin efter upptäckt ett årtionde sedan, reglerade det en gen som förändrades i lungcancer, ett enzym som användes i terapier mot sockersjuka, Reuben som Shaw har undrat, om droger som planlades ursprungligen till metabolic sjukdomar för fest, kunde också fungera mot cancer.

Växa bevisar, att cancer och ämnesomsättning förbinds som dyker upp från ett nummer av laboratorium runt om världen över förflutnan 10 år, har vidare tankat dessa hopp, fast forskare är det stilla arbetet som identifierar vilka tumors kan är mest svars- och vilket förgiftar mest användbar.

Nu i en ny studie i föra journal överCancerCellen, grundar minskade ökade Shaw och ett lag av forskare på det Salk Institutet för Biologiska Studier den phenformin, en derivata av denanvända sockersjukadrogmetforminen, storleksanpassa av lungtumors i möss och djur överlevnad. Rönet kan ge hopp till de nästan 30 procentna av tålmodig med non-liten celllungcancer (NSCLC) vars tumors saknar LKB1 (som kallas också STK11).

Genen LKB1 vänder på ett metabolic enzym som kallas AMPK, när energi jämnar av ATP, molekylar, som lagrar energin som, vi behöver för precis omkring allt, vi gör, för att köra low i celler. I en föregående studie Centrerar Shaw, en förbunden professor i Molekylära Salks och den CellBiologiLaboratoriumet och forskare i Institut nya Helmsley för Genomic Medicin, visat att celler som saknar en det normala kopierar av kuggningen för genen LKB1 för att aktivera AMPK som svar på låg energi jämnar. LKB1--dependentaktivering av AMPK-servar som ettenergi testpunkt i cellen. Celler, som saknar LKB1, är oförmögna att avkänna sådan metabolic spänning och påbörjandet det processaa till återställandet som deras ATP jämnar efter en metabolic ändring. Som ett resultat genomgår körningen för dessa LKB1--mutantceller ut ur cell- energi och apoptosis eller programmerad celldöd, eftersom celler med intakt LKB1 larmas till krisen och beträffande-korrekt deras ämnesomsättning.

”Vet den körande idén bak forskningen att AMPK-servar som en avkännare för förlust för låg energi i celler och att LKB1--deficientceller saknar kapaciteten att aktivera AMPK och avkänna energiförlust,” något att säga David Shackelford, en postdoctoral forskare på Salk, som spearheaded studien i Shaws labb och är nu en assistentprofessor på UCLAS David som Geffen Skolar av Medicin.

Det ledde Shaw, och hans lag till en klassificera av droger kallade biguanides, som lägre cell- energi jämnar, genom att anfalla driva, posterar av cellen, kallat mitochondria. Metformin och phenforminen båda förhindrar mitochondria; emellertid är phenforminen nästan 50 tider som så är potent som metformin. I studien testade forskarna phenformin som ett kemoterapimedel i genetiskt-iscensatte möss som saknar LKB1 och som hade avancerat att arrangera lungtumors. Efter tre veckor av behandling sågar Shaw och hans lag en blygsam förminskning i tumorbörda i mössna.

Fortsätta studien mellan Salk och UCLA, koordinerade Shaw och Shackelford lag i båda lägen för att utföra vidare att testa på möss med tidigare arrangerar sjukdomen, genom att använda spjutspetsen som precis avbildar något liknande för teknologier de som användes på lungcancertålmodig i kliniken. De grundar, att tidig sortphenforminbehandling orsakar ökande överlevnad och långsammare tumorfortgång i tumors som saknar LKB1, men hade inte viktigt att gynna för tumors med förändringar i andra lungcancergener. Denna noggrannhet i behandlingpassformar med dyka upp att närma sig i rikstäckande cancerbehandling, bekant som den personifierade medicinen, som terapierna för varje som är tålmodigt, är utvalt baserat i på generna som förändras i deras tumors.

”Är Denna studie enprincip som droger av denna kemiska typ orsakar energispänningen, och lägre ATP jämnar till, var den dödar LKB1--deficientceller utan skadlig det normala, sunda celler,” något att säga Shaw, den höga författare av studien.

Maten och DrogAdministrationen tog phenforminen av marknadsföra i 1978 tack vare en kick - riskera av lactic syrlig för mycket i tålmodig med den kompromissade njure fungerar, som inte är ovanlig bland diabetikerer, bara mindre av en utfärda för mest cancertålmodig. Utfärda av njuretoxicitet skulle kopplas förbi också i cancertålmodig, därför att jaga av behandling är mycket kortare som mättes i veckor till månader som jämfördes till år av behandling för sockersjukatålmodig.

De nästa kliver är att bestämma, om phenforminen bara skulle är tillräckliga underdelar för en terapi med säkerhet av NSCLC eller om den skulle drogen utför bättre i kombination med existerande cancer, förgiftar. Baserat på deras rön, är forskarenågot att säga, som phenforminen skulle, mest användbar, i behandling av tidigt stadium LKB1-mutant NSCLC, som kirurgisk borttagning för adjuvantterapi en efter av en tumor eller i kombination med annan terapi för avancerade tumors.

”Är den bra nyheterna,” något att säga Shackelford, ”att vårt arbete ger en bas till invigda humanstudier. Om vi kan organisera nog clinicians som tror, i att utforska phenformin-och, många gör-därefter phenforminen, som ettcancer medel kunde vara en verklighet i de nästa flera åren.”,

Källa: Salk Institut

Advertisement