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Lo studio fornisce la nuova comprensione su prevenzione del cancro

La chiara comunicazione fra le celle è essenziale ad ogni aspetto della funzione interna dell'organismo. Ma poiché le celle non possono parlare, o inviano i email, come comunicano?

La risposta, in breve, è spedendo le molecole di segnalazione che legano selettivamente ai ricevitori della proteina sulla superficie esterna di altre celle con cui devono “parlare.„ Ciò attiva l'estremità di coda di tali ricevitori dentro la cella, iniziante una cascata delle reazioni enzimatiche, o segnalante le vie che raggiungono nel nucleo, giranti i geni in funzione e a riposo. Tutta la tale segnalazione è regolamentata strettamente e mutazioni che permanentemente attiveranno determinati ricevitori possono determinare la proliferazione incontrollata delle celle, una caratteristica di definizione dei cancri.

In un documento pubblicato questa settimana negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, un gruppo piombo dal ricercatore Stefan Constantinescu, PhD di Ludwig di MD, a Bruxelles ha basato al de Duve Institute, il catholique il de Lovanio e Steven Smith, PhD di Universit-, della Stony Brook University nelle manifestazioni di New York come una mutazione che altera un singolo amminoacido nel ricevitore di thrombopoietin lo accende permanentemente, spiegante come piombo alle malignità di sangue il thrombocythemia essenziale (ET) e la mielofibrosi primaria.

“Il ricevitore di thrombopoietin è importante nell'ematopoiesi, o la formazione di sangue,„ dice Constantinescu. “È attivato da un fattore conosciuto come il thrombopoietin ed è richiesto per il benessere delle cellule staminali nel midollo osseo e nella generazione di piastrine, che sono comprese nella coagulazione.„ Una mutazione che accende continuamente la via di segnalazione gestisce è stata indicata per piombo a determinati generi di cancro di sangue. Ma certi moduli di ET e la mielofibrosi primaria non sopportano quella mutazione.

Nel 2006, il laboratorio di Constantinescu ha identificato una catena unica di cinque amminoacidi al fondo di una parte arrotolata del ricevitore di thrombopoietin (TpoR) quel traversate la membrana. Successivamente hanno indicato che una mutazione di uno di quegli amminici acido-noti come triptofano e simbolizzati dalla lettera W-ha trovato alla posizione 515, piombo all'attivazione permanente del ricevitore in mouse. Constantinescu ed i suoi colleghi hanno predetto poi che le mutazioni di W515 avrebbero girato su in essere umano Cancro-e che sono state provate che corretto da altri laboratori e dai loro propri studia. “Ma che cosa sono rimanere poco chiare per il campo,„ dice Constantinescu, “era perché questo triptofano in particolare è così importante, perché, se lo subite una mutazione, TpoR è attivato spontaneamente.„

Analisi biochimiche e funzionali di TpoR mutante e normale condotto dal laboratorio e dagli studi strutturali di Constantinescu dei ricevitori condotti dal laboratorio di Smith, stabilito che il triptofano abbia un effetto pronunciato sulla funzione di TpoR con controllo dell'orientamento spaziale del ricevitore. “Basicamente, abbiamo trovato che il triptofano forza TpoR per inclinare,„ diciamo Constantinescu. “Questo significa che quando due il normale TpoRs che ancora non è stato inserito dal thrombopoietin viene insieme nella membrana cellulare, le spirali inclinate che misurano normalmente l'incrocio della membrana per formare qualcosa come una X, non due righe parallele. Quando la parallela, queste spirali si attira specificamente. La inclinazione impedisce le due spirali il contatto all'interno della membrana e, in effetti, impedisce la loro attivazione spontanea.„

“Se sostituite il triptofano con vari amminoacidi all'infuori di triptofano,„ spiega Constantinescu, “il ricevitore raddrizza su. Può poi accoppiare su con un altro TpoR-uguale senza thrombopoietin associazione-e cominciare a segnalare continuamente.„ Il risultato, sembrerebbe, è la trasmissione libera dei segnali proliferativi e lo sviluppo di ET e mielofibrosi primaria.

Ciò che trova è significativa per sia la scienza di base di trasduzione del segnale che la ricerca sul cancro applicata. Il triptofano è trovato ai simili punti in alcuni altri ricevitori della superficie delle cellule, ma i biologi molecolari avevano presunto che la sua funzione principale fosse come indicatore per il punto a cui il ricevitore emerge dalla membrana nel citoplasma delle cellule. “Pensiamo che questi tryptophans possano essere più di appena gli indicatori del confine, quello essi possono impedire generalmente l'attivazione spontanea di alcuni ricevitori alterando l'apposizione vicina delle spirali della membrana,„ dice Constantinescu. Lui ed i suoi colleghi hanno cominciato gli studi di bioinformatica per provare questo ipotesi-e determinare se le simili mutazioni su altri ricevitori del unico passaggio egualmente sono associate con cancro.

I risultati correnti hanno potuto avere implicazioni per lo sviluppo della droga di cancro pure. Il laboratorio di Constantinescu già ha stabilito un'associazione con un gruppo al centro sperimentale di terapeutica a Singapore per mettere a punto i metodi sperimentali per valutare rapido la capacità di piccole molecole di forzare le spirali membrana-incassate di TpoR mutato per ritornare al loro normale, posizione inclinata. “Tali molecole,„ dice Constantinescu, “potrebbe avere certo potenziale come terapeutica del cancro.„

Source:

Ludwig Institute for Cancer Research