O estudo fornece a introspecção nova na prevenção do cancro

Uma comunicação clara entre pilhas é essencial a cada aspecto da função interna do corpo. Mas desde que as pilhas não podem falar, ou enviam email, como comunicam-se?

A resposta, em resumo, é despachando as moléculas da sinalização que ligam selectivamente aos receptors da proteína na superfície exterior de outras pilhas com que devem “falar.” Isto activa a parte final de tais receptors dentro da pilha, iniciando uma cascata de reacções enzimáticos, ou sinalizando os caminhos que alcançam no núcleo, desligando genes sobre e. Toda tal sinalização é regulada firmemente, e as mutações que activam permanentemente determinados receptors podem conduzir a proliferação descontrolada das pilhas, uma característica de definição dos cancros.

Em um papel publicado esta semana nas continuações da Academia Nacional das Ciências, uma equipe conduzida pelo pesquisador Stefan Constantinescu de Ludwig, DM PhD, em Bruxelas baseou no de Duve Instituto, catholique de Louvain e Steven Smith de Universit-, PhD, da universidade rochoso do ribeiro em mostras de New York como uma mutação que alterasse um único ácido aminado no receptor do thrombopoietin o gira sobre permanentemente, explicando como conduz às malignidades do sangue o thrombocythemia essencial (ET) e o myelofibrosis preliminar.

“O receptor do thrombopoietin é importante no hematopoiesis, ou a formação de sangue,” diz Constantinescu. “É activado por um factor conhecido como o thrombopoietin, e exigido para o bem estar das células estaminais na medula e na geração de plaqueta, que são envolvidas na coagulação.” Uma mutação que gire continuamente sobre o caminho da sinalização ele controla foi mostrada para conduzir a determinados tipos do cancro de sangue. Mas alguns formulários de E e o myelofibrosis preliminar não carregam essa mutação.

Em 2006, o laboratório de Constantinescu identificou uma corrente original de cinco ácidos aminados na parte inferior de uma parcela enrolado do receptor do thrombopoietin (TpoR) esse travessias a membrana. Mostraram subseqüentemente que uma mutação de um daqueles amino ácido-sabidos como o triptofano, e simbolizados pela letra W-encontrou na posição 515, conduzida à activação permanente do receptor nos ratos. Constantinescu e seus colegas previram então que as mutações de W515 girariam acima no ser humano cancro-e estiveram provadas que correcto por outros laboratórios e pelo seus próprios estuda. “Mas o que permaneceram obscuros para o campo,” diz Constantinescu, “era porque este triptofano é em particular tão importante, porque, se você o transforma, TpoR é activado espontâneamente.”

Análises bioquímicas e funcionais do mutante e o normal TpoR conduzido pelo laboratório de Constantinescu e estudos estruturais dos receptors conduzidos pelo laboratório de Smith, estabelecido que o triptofano tem um efeito pronunciado na função de TpoR com o controle da orientação espacial do receptor. “Basicamente, nós encontramos que o triptofano força TpoR para inclinar,” dizemos Constantinescu. “Isto significa que quando dois o normal TpoRs que não estêve ligado ainda pelo thrombopoietin vem junto na membrana celular, as bobinas inclinadas que medem normalmente a cruz da membrana para formar algo como um X, não duas linhas paralelas. Quando a paralela, estas bobinas se atrair especificamente. Inclinar impede que as duas bobinas se contactem dentro da membrana e, de facto, impede sua activação espontânea.”

“Se você substitui o triptofano com uma variedade de ácidos aminados diferentes do triptofano,” explica Constantinescu, “o receptor endireita acima. Pode então emparelhar-se acima com um outro TpoR-uniforme sem o thrombopoietin ligar-e começar a sinalizar continuamente.” O resultado, pareceria, é a transmissão desenfreado de sinais proliferative e a revelação de E e myelofibrosis preliminar.

Isto que encontra é significativo para a ciência básica da transdução do sinal e investigação do cancro aplicada. O triptofano é encontrado em pontos similares em alguns outros receptors da superfície da pilha, mas os biólogos moleculars tinham presumido que sua função principal era como um marcador para o ponto em que o receptor emerge da membrana no citoplasma da pilha. “Nós pensamos que estes triptofanos podem ser mais do que apenas os marcadores da beira, de que eles podem geralmente impedir a activação espontânea de alguns receptors danificando a justaposição próxima de bobinas da membrana,” diz Constantinescu. E seus colegas começaram estudos da bioinformática a testar isto hipótese-e determinar se as mutações similares em outros receptors da único-passagem são associadas igualmente com o cancro.

Os resultados actuais podiam ter implicações para a revelação da droga de cancro também. O laboratório de Constantinescu tem estabelecido já uma parceria com um grupo no centro experimental da terapêutica em Singapura para desenvolver métodos experimentais para avaliar ràpida a capacidade de moléculas pequenas às bobinas membrana-encaixadas força de TpoR transformado para retornar a seu normal, posição inclinada. “Tais moléculas,” dizem Constantinescu, “poderiam ter algum potencial como a terapêutica do cancro.”

Source:

Ludwig Institute for Cancer Research