La Tranilcipromina può anche tenere la promessa nel trattamento dell'anemia drepanocitica

Una droga antideprimente usata dagli anni 60 può anche tenere la promessa per il trattamento dell'anemia drepanocitica, secondo una nuova individuazione sorprendente fatto in mouse e globuli rossi dell'essere umano da un gruppo dalla Facoltà di Medicina dell'Università del Michigan.

La scoperta che la tranilcipromina, o TCP, può essenzialmente invertire gli effetti dell'anemia drepanocitica è stata fatta dagli scienziati di U-M che hanno passato più di tre decadi che studiano la biologia di base della circostanza, con il finanziamento dagli Istituti della Sanità Nazionali.

I Loro risultati, pubblicati nella Medicina della Natura, aprono la strada per un test clinico ora che è pianificazione per i pazienti adulti che hanno lo stato pericoloso. La scoperta può anche piombo ad altri trattamenti per la malattia, che piombo i globuli rossi deformi causare il danno vascolare e la morte prematura.

Ma i ricercatori la avvertono che è troppo presto affinchè la droga siano utilizzati nel trattamento sistematico dell'anemia faciforme, una malattia genetica ereditata che pregiudica decine di migliaia di Americani e di milioni di altri universalmente.

Il climax di una decade della scoperta
Nel nuovo articolo, i ricercatori descrivono uno sforzo scrupoloso per verificare l'effetto di TCP sulla produzione dell'organismo di un modulo particolare di emoglobina - la proteina chiave che permette che i globuli rossi portino l'ossigeno.

La droga agisce su una molecola dentro i globuli rossi chiamati LSD1, che è compreso nel blocco della produzione del modulo fetale di emoglobina. Il gruppo di U-M azzerato dentro sull'importanza di LSD1 come obiettivo della droga dopo molti anni di ricerca.

Poi, hanno fatto letteralmente una Ricerca con Google per trovare le droghe che agiscono su LSD1. Quello è come hanno trovato TCP, che dal 1960 è stato usato per trattare la depressione severa.

Nel nuovo articolo, descrivono come TCP ha bloccato LSD1 ed ha amplificato la produzione di emoglobina fetale -- stampando in offset l'effetto devastante del modulo “adulto„ anormale di emoglobina che i pazienti della cellula falciforme fanno.

“Questo è la prima volta che la sintesi fetale dell'emoglobina è stata riattivata sia in globuli umani che in mouse ad un così ad alto livello facendo uso di una droga e dimostra che una volta che capite il meccanismo biologico di base che è alla base di una malattia, potete sviluppare le droghe per trattarla,„ dice Doug Engel, Ph.D., autore senior dello studio e presidenza del Department di U-M. della Cella & della Biologia dello Sviluppo. “Questo si è sviluppato da uno sforzo per scoprire i dettagli di come l'emoglobina è fatta durante lo sviluppo, non con un fuoco immediato sulla maturazione dell'anemia faciforme, ma appena verso la comprensione.„

Engel accredita la dedica e la persistenza del suo gruppo, compreso un precedenti assistente universitario della ricerca, Osamu Tanabe, M.D., Ph.D., ora all'Università di Tohoku del Giappone, al collega postdottorale di U-M, a Lihong Shi, al Ph.D., al primo autore dello studio ed all'istruttore Shuaiying Cui, Ph.D. della ricerca.

Insieme, hanno identificato il ruolo cruciale di LSD1 e la sua interazione epigenetica con due ricevitori nucleari nei nuclei dei precursori del globulo rosso ha chiamato TR2 e TR4. Lavorando in tandem, reprimono l'espressione del gene che prepara l'emoglobina fetale - un effetto chiamato fare tacere del gene. Così, interferire con questa repressione permette che gli sottounità fetali dell'emoglobina siano fatti.

Il Trattamento con TCP ha indotto l'emoglobina fetale ad essere prodotto a tale alta abbondanza che ha composto 30 per cento di tutta l'emoglobina in globuli umani coltivati - un Engel d'individuazione chiamato “fare sussultare.„ TCP è Approvato dalla FDA, sebbene i pazienti che lo catturano debbano seguire le linee guida dietetiche rigorose per evitare le interazioni della droga con determinati prodotti chimici naturali in determinati alimenti.

Emoglobina sana d'Amplificazione

L'Anemia drepanocitica accade quando una persona o un animale eredita due copie difettose di un gene che governa la produzione del modulo “adulto„ di emoglobina. James Neel, la prima presidenza del Dipartimento di U-M della Genetica Umana, co-ha scoperto la base genetica per la malattia verso la fine degli anni 40.

La Gente con appena una copia del gene mutato non si ammala normalmente, ma se hanno un bambino con un'altra persona che porta lo stesso tratto, c'è quello nella probabilità che quattro il bambino svilupperà la malattia. I 2,5 milione Americani stimati - compreso uno in ogni 12 Afroamericani ed uno in ogni 100 Latini - portano una copia del gene mutato della globina.

Nell'anemia drepanocitica, l'organismo fa un modulo di emoglobina adulta che può cumulare per indurre i globuli rossi a diventare A forma di c o “la falce„ ha modellato ed il rigido ed appiccicoso. Quelle celle ostruiscono i piccoli vasi sanguigni negli arti e negli organi interni, causanti il danno dell'organo, dolore e sollevanti il rischio di infezione. La speranza di vita in questi pazienti notevolmente è accorciata.

In un numero molto piccolo di pazienti della cellula falciforme, il modulo “fetale„ di emoglobina - che solitamente è fatta soltanto nell'utero ed il primo paio di mesi di vita tiene essere prodotto durante la vita. Questi pazienti hanno sintomi che sono molto severi o inesistenti.

Il trattamento della cellula falciforme corrente più comune, hydroxyurea orale, mira ad amplificare la produzione fetale dell'emoglobina. Altri, compreso le trasfusioni ed i trapianti della cellula staminale (midollo osseo) dai donatori indipendenti, scopo per scambiare la sorgente dell'offerta globale del globulo rosso.

Più studiano necessario

Andrew Campbell, M.D., che dirige il programma Globale Pediatrico della Cellula Falciforme all'Ospedale Pediatrico del C.S. Mott di U-M. ed ha lavorato con Engel sulla ricerca precedente, trova che i nuovi risultati sono notizie molto emozionanti per i pazienti della cellula falciforme, poiché ci non sono abbastanza opzioni del trattamento. Ma, nota, la ricerca più clinica è necessaria determinare se i risultati dai mouse e dai precursori umani coltivati delle cellule rosse tradurranno agli esseri umani per TCP o persino altre droghe che inattivano LSD1.

Il primo tale test clinico ora pianificazione con il gruppo della cellula falciforme alla Wayne State University a Detroit. L'Ulteriore informazione sarà alla fine di quest'anno disponibile se riceve l'approvazione per andare in avanti. Allo stesso tempo, il U-M sta esplorando altri candidati possibili della droga che mirano alla stessa via.

Sorgente: Facoltà di Medicina dell'Università del Michigan

Source:

University of Michigan Medical School