Tranylcypromine pode igualmente manter a promessa em tratar a doença da célula falciforme

Uma droga de antidepressivo usada desde os anos 60 pode igualmente manter a promessa para tratar a doença da célula falciforme, de acordo com encontrar novo surpreendente feito nos ratos e em glóbulos vermelhos humanos por uma equipe da Faculdade de Medicina da Universidade Do Michigan.

A descoberta que o tranylcypromine, ou TCP, podem essencialmente inverter os efeitos da doença da célula falciforme foi feita pelos cientistas do U-M que passaram mais de três décadas que estudam a biologia básica da circunstância, com o financiamento dos Institutos de Saúde Nacionais.

Seus resultados, publicados na Medicina da Natureza, pavimentam a maneira para um ensaio clínico agora que está sendo planeado para os pacientes adultos que têm a condição risco de vida. A descoberta pode igualmente conduzir a outros tratamentos para a doença, que conduz glóbulos vermelhos deformados causar dano vascular e a morte prematura.

Mas os pesquisadores advertem-na que é demasiado logo para que a droga esteja usada no tratamento rotineiro da anemia da célula falciforme, uma doença genética herdada que afecte dez dos milhares de Americanos e dos milhões de outro no mundo inteiro.

O climax de uma década da descoberta
No papel novo, os pesquisadores descrevem um esforço cuidadoso para testar o efeito de TCP na produção do corpo de um formulário particular da hemoglobina - a proteína chave que permite que os glóbulos vermelhos levem o oxigênio.

A droga actua em uma molécula dentro dos glóbulos vermelhos chamados LSD1, que é envolvido em obstruir a produção do formulário fetal da hemoglobina. A equipe do U-M zerada dentro na importância de LSD1 como um alvo da droga após muitos anos de pesquisa.

Então, fizeram literalmente uma busca de Google para encontrar as drogas que actuam em LSD1. Isso é como encontraram TCP, que tem sido usado desde 1960 para tratar a depressão severa.

No papel novo, descrevem como TCP obstruiu LSD1 e impulsionou a produção de hemoglobina fetal -- deslocando o impacto devastador do formulário “adulto” anormal da hemoglobina que os pacientes da célula falciforme fazem.

“Isto é a primeira vez que a síntese fetal da hemoglobina re-estêve activada em glóbulos humanos e nos ratos a tal nível elevado usando uma droga, e demonstra que uma vez que você compreende o mecanismo biológico básico que é a base de uma doença, você pode desenvolver drogas para a tratar,” diz Doug Engel, Ph.D., autor superior do estudo e cadeira do Departamento de U-M da Pilha & da Biologia Desenvolvente. “Isto cresceu fora de um esforço para descobrir os detalhes de como a hemoglobina é feita durante a revelação, não com um foco imediato em curar a anemia da célula falciforme, mas apenas para a compreensão dela.”

Engel credita a dedicação e a persistência de sua equipe, incluindo um professor adjunto da pesquisa, um Osamu anteriores Tanabe, M.D., Ph.D., agora na Universidade de Tohoku de Japão, no companheiro pos-doctoral do U-M, no Lihong Shi, no Ph.D., no primeiro autor do estudo, e no instrutor Shuaiying Cui da pesquisa, Ph.D.

Junto, identificaram o papel crucial de LSD1, e sua interacção epigenética com os dois receptors nucleares nos núcleos de precursores vermelhos do glóbulo chamou TR2 e TR4. Trabalhando em tandem, reprimem a expressão do gene que faz a hemoglobina fetal - um efeito chamado silêncio do gene. Assim, interferir com esta repressão permite que as subunidades fetal da hemoglobina sejam feitas.

O Tratamento com TCP fez com que a hemoglobina fetal fosse produzida em tal abundância alta que compo 30 por cento de toda a hemoglobina em glóbulos humanos cultivados - um Engel encontrando chamado “assustar.” TCP é Aprovado pelo FDA, embora os pacientes que tomam o precisam de seguir directrizes dietéticas restritas para evitar interacções de droga com determinados produtos químicos naturais em certos alimentos.

Hemoglobina saudável de Impulso

A doença da Célula falciforme ocorre quando uma pessoa ou um animal herdam duas cópias defeituosas de um gene que governe a produção do formulário “adulto” da hemoglobina. James Neel, a primeira cadeira do Departamento do U-M da Genética Humana, co-descobriu a base genética para a doença no final dos anos 40.

Os Povos com apenas uma cópia do gene transformado normalmente não ficam doente, mas se têm uma criança com uma outra pessoa que leve o mesmo traço, há esse na possibilidade que quatro a criança desenvolverá a doença. Os 2,5 milhão Americanos calculados - incluindo um em cada 12 Afro-Americanos e um em cada 100 Latinos - levam uma cópia do gene transformado da globina.

Na doença da célula falciforme, o corpo fazem um formulário da hemoglobina adulta que possa agregar para fazer com que os glóbulos vermelhos se tornem C-Dados forma ou a “foice” dê forma, e o duro e pegajoso. Aquelas pilhas obstruem vasos sanguíneos pequenos nos membros e nos órgãos internos, causando dano do órgão, dor, e levantando o risco de infecção. A esperança de Vida nestes pacientes é encurtada extremamente.

Em um número muito pequeno de pacientes da célula falciforme, o formulário “fetal” da hemoglobina - que geralmente é feita somente no ventre e nos primeiros pares de meses da vida - mantem-se ser produzida ao longo da vida. Estes pacientes têm os sintomas que são distante menos severos ou inexistentes.

O tratamento actual o mais comum da célula falciforme, hydroxyurea oral, aponta impulsionar a produção fetal da hemoglobina. Outro, incluindo transfusões e transplantações da célula estaminal (medula) dos doadores não relacionados, alvo para trocar a fonte da fonte vermelha total do glóbulo.

Mais estudam necessário

Andrew Campbell, M.D., que dirige o programa Detalhado Pediatra da Célula Falciforme no Hospital de Crianças do C.S. Mott de U-M e trabalhou com o Engel na pesquisa precedente, encontra que os resultados novos são notícias muito emocionantes para pacientes da célula falciforme, desde que não há bastante opções do tratamento. Mas, nota, uma pesquisa mais clínica é necessário determinar se os resultados dos ratos e dos precursores humanos cultivados da pilha vermelha traduzirão aos seres humanos para TCP ou mesmo outras drogas que neutralizam LSD1.

O primeiro tal ensaio clínico está sendo planeado agora com a equipe da célula falciforme na Universidade Estadual de Wayne em Detroit. A Informações adicionais estará disponível no fim deste ano se recebe a aprovação para ir para a frente. Ao mesmo tempo, o U-M está explorando outros candidatos possíveis da droga que visam o mesmo caminho.

Source: Faculdade de Medicina da Universidade Do Michigan

Source:

University of Michigan Medical School