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Les Chercheurs se démêlent bivalent du facteur de nécrose tumorale dans la TB

Les Découvertes ont le potentiel de retourner le hypersusceptibility à la TB au hyperresistance

Facteur de nécrose tumorale - normalement une substance de infection-combat produite par le fuselage peut réellement intensifier la susceptibilité à la tuberculose si ses niveaux sont trop élevés.

L'Université des chercheurs de TB de Washington se démêlent cette énigme dans un état cette semaine en Cellule.

Leur étude affiche à quel point la production excédentaire de ce destroyer de maladie-cellule d'abord agit en tant que tueur de germe de TB. Mais plus tard l'opposé se produit : excessif facteur de nécrose tumorale encourage des agents pathogènes de TB à se multiplier dans le fuselage.

En plus de figurer à l'extérieur quelques raisons derrière ce faire marche arrière, les scientifiques ont appris que certaines combinaisons des médicaments déjà disponibles pour d'autres conditions peuvent raccourcir le passage d'anti-TB à pro-TB.

L'association médicamenteuse indiquée dans cette étude, les auteurs remarquables, « a le potentiel de retourner quelques caisses de hypersusceptibility au hyperresistance. »

Les scientifiques étaient Francisco Jose Roca Plus Unique, du Service d'UW de la Microbiologie, et Lalita Ramakrishnan, professeur d'UW de la microbiologie, du médicament et de l'immunologie. Un bénéficiaire des Instituts Nationaux de Pioneer Award, Ramakrishnan de Santé de Directeur est identifié pour son travail sur la façon dont l'agent pathogène de TB et ses cellules hôtes agissent l'un sur l'autre pour entraîner la maladie.

Ces études sont entreprises dans les zebrafish, un modèle animal pour la tuberculose. La petite friture du poisson les embryons et sont transparents. Les Chercheurs peuvent voir leur peau pour observer leurs organes, tissus et cellules et l'aspect interne de quelques infections, par exemple, attacher bactérien de la TB.

Roca et Ramakrishnan ont expliqué que la TB avait été traditionnellement considérée comme maladie d'immunité défaillie. Cependant, plus d'études récentes de leur laboratoire et d'autres laboratoires, dans les zebrafish et chez l'homme, ont suggéré qu'il puisse également résulter trop d'intense d'une réaction inflammatoire défensive.

« Tandis Que le facteur de nécrose tumorale est une défense du hôte critique contre la tuberculose, » Roca et Ramakrishnan remarquables, « un excès de ce facteur est également impliqué dans le développement de la maladie dans les zebrafish et chez l'homme. »

Les Variations d'un emplacement particulier du génome de zebrafish peuvent entraîner trop ou trop peu de facteur de nécrose tumorale à produire, selon le type de variation. Dans le cas, le déficit ou la surabondance, zebrafish deviennent à tuberculose encline.

Dans les deux cas les cellules de Scavenger, ou macrophages, qui jugent pour effacer loin les agents pathogènes de TB en les ingérant, pour mourir et pour éclater ouvert. Ils sont comme les sacs d'aspirateur déchirés renversant leurs teneurs modifiés.

Quand les bactéries de TB échappent aux confins des cellules de Scavenger, « elles se développent de façon exubérante dans le milieu extracellulaire, » Roca et Ramakrishnan ont indiqué.

Les Chercheurs ont dû établir les différences entre la susceptibilité de TB provoquée par des facteurs de nécrose tumorale trop élevés ou si bas parce que la distinction est indispensable aux décisions de demande de règlement. Seulement les patients dont la génétique les a incités à lancer une réaction pro-inflammatoire, bénéficiés de la demande de règlement stéroïde, des études précédentes ont affiché. Les Stéroïdes peuvent augmenter la possibilité de la mort parmi des patients de TB présentant une faible réaction inflammatoire.

Dans la présente étude, Roca et Ramakrishnan ont élucidé les voies moléculaires par lesquelles excessif facteur de nécrose tumorale d'abord introduit rapidement des macrophages pour aller après des bactéries de TB, et puis tournent autour et forcent les macrophages assidus à mourir et à expulser leurs captifs.

Ils ont constaté que les deux l'activité microbiocidal, et la mort des macrophages, résultée de lever la production des espèces réactives de l'oxygène par les mitochondries à l'intérieur des macrophages. Les Mitochondries sont les centrales produisant de l'énergie des cellules vivantes.

Le Facteur de nécrose tumorale à l'intérieur de des macrophages infectés induit des espèces réactives de l'oxygène des mitochondries. Ce sont les produits chimiques responsables des dégâts de cellules du stress oxydant.

Dès l'abord, les espèces réactives de l'oxygène peuvent être avantageuses. Au Commencement leur présence encourage les macrophages à détruire des agents pathogènes. Pendant Qu'ils s'accumulent, cependant, ils introduisent l'auto-tort.

Soudainement le macrophage est programmé s'autodétruire. Les espèces réactives de l'oxygène effectuent la peine de mort en modulant une voie pour un cyclophilin appelé D de substance, qui prépare le terrain pour la destruction des mitochondries.

Les Espèces réactives de l'oxygène jouent également un rôle dans la production sphingomyelinase-assistée acide de céramide. Cette substance cireuse se produit dans des membranes cellulaires. Un de ses nombreux rôles règle des signes pour la mort cellulaire.

Les chercheurs pouvaient convertir la condition élevée de facteur de nécrose tumorale pour devenir résistants à la tuberculose. Ils ont fait ainsi en bloquant génétiquement le cyclophilin D et le sphingomyelinase acide dans des zebrafish précédemment susceptibles.

De Même, ils ont découvert que l'association médicamenteuse de l'alisporivir, d'un médicament D-Inhibant de cyclophilin, et de la désipramine, un antidépresseur qui inactive le sphingomyelinase acide, renverse également la susceptibilité à la TB dans à excès enclin de facteur de nécrose tumorale de zebrafish.

Essentiellement, les expériences suggèrent que cela la prévention de la mort cellulaire dans les macrophages infectés de TB puisse prolonger leur capacité d'attaquer des agents pathogènes de TB.

Des forces terrestres long-vivantes des macrophages, remplies d'espèces réactives de l'oxygène microbiocidal, détruiront les agents pathogènes de TB à l'intérieur de eux et rendront l'hôte de haute résistance à la tuberculose.

Puisque des quantités excessives de facteur de nécrose tumorale sont impliquées dans plusieurs maladies inflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, les spondylarthrites ankylosantes, la sarcoïdose, et le Crohn, les auteurs remarquables, « Les découvertes peuvent être utiles pour comprendre les maladies en plus de la tuberculose. »

Source : Université de Washington