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I Ricercatori disfanno bivalente del fattore di necrosi tumorale nella TB

I Risultati hanno potenziale di ritornare il hypersusceptibility alla TB al hyperresistance

Fattore di necrosi tumorale - una sostanza di infezione-combattimento prodotta dall'ente può realmente intensificare normalmente la predisposizione alla tubercolosi se i sui livelli elevati sono troppo.

I ricercatori di TB dell'Università di Washington disfanno questa enigma in un rapporto questa settimana in Cella.

Il Loro studio mostra come la produzione in eccesso di questo distruttore della malattia-cella inizialmente funge da uccisore del germe di TB. Ma più successivamente l'opposto accade: troppo fattore di necrosi tumorale incoraggia gli agenti patogeni di TB a moltiplicarsi nell'organismo.

Oltre a capire alcune ragioni dietro questa marcia indietro, gli scienziati hanno imparato che determinate combinazioni di droghe già disponibili per altre circostanze potessero accorciare lo spostamento da anti-TB apro-TB.

La combinazione della droga rivelatrice in questo studio, gli autori celebri, “ha il potenziale di ritornare alcune casse del hypersusceptibility al hyperresistance.„

Gli scienziati erano Francisco Jose Roca Più Solo, del Dipartimento di UW di Microbiologia e Lalita Ramakrishnan, il professor di UW di microbiologia, di medicina e dell'immunologia. Un destinatario degli Istituti Nazionali del Pioneer l'Award, Ramakrishnan di Salubrità di Direttore è riconosciuto per il suo lavoro su come l'agente patogeno di TB e le sue cellule ospiti interagiscono per causare la malattia.

Questi studi sono intrapresi in zebrafish, un modello animale per la tubercolosi. Gli embrioni ed i pesci piccoli del pesce sono trasparenti. I Ricercatori possono vedere attraverso la loro interfaccia per osservare i loro organi, tessuti e celle e l'aspetto interno di alcune infezioni, per esempio, cording batterico della TB.

Roca e Ramakrishnan hanno spiegato che la TB era stata pensata tradizionalmente come a malattia di immunità guastata. Tuttavia, gli studi più recenti dal loro laboratorio e da altri laboratori, sia in zebrafish che in esseri umani, hanno suggerito che anche potesse derivare da troppo forte di una risposta infiammatoria difensiva.

“Mentre il fattore di necrosi tumorale è una difesa critica ospite contro la tubercolosi,„ Roca e Ramakrishnan celebri, “un eccesso di questo fattore egualmente è implicato nello sviluppo della malattia in zebrafish ed in esseri umani.„

Le Variazioni in una posizione specifica del genoma di zebrafish possono causare troppo o troppo poco fattore di necrosi tumorale da produrre, secondo il tipo di variazione. In entrambi i casi, la carenza o la sovrabbondanza, zebrafish si trasforma in alla nella tubercolosi incline.

In entrambi casi le celle dell'organismo saprofago, o macrofagi, che stanno provando a rimuovere via gli agenti patogeni di TB ingerendoli, a morire e scoppiare aperto. Sono come i sacchi di aspirapolvere violenti che rovesciano i loro contenuti sporchi.

Quando i batteri di TB sfuggono ai confini delle celle dell'organismo saprofago, “si sviluppano esuberante nell'ambiente extracellulare,„ Roca e Ramakrishnan hanno detto.

I Ricercatori hanno dovuto risolvere le differenze fra predisposizione di TB causata fattori di necrosi tumorale da troppo su o troppo bassi perché la distinzione è vitale alle decisioni del trattamento. Soltanto i pazienti di cui la genetica li ha incitati a lanciare una risposta pro-infiammatoria, tratti giovamento dal trattamento steroide, studi precedenti hanno indicato. Gli Steroidi possono aumentare la probabilità della morte fra i pazienti di TB con una risposta infiammatoria debole.

Nello studio presente, Roca e Ramakrishnan hanno delucidato le vie molecolari da cui troppo fattore di necrosi tumorale inizialmente promuove rapido i macrofagi per andare dopo i batteri di TB e poi gira intorno e forza i macrofagi laboriosi morire ed espellere i loro prigionieri.

Hanno trovato che entrambi l'attività microbiocidal e la morte dei macrofagi, derivante dall'aumentare la produzione delle specie reattive dell'ossigeno dai mitocondri dentro i macrofagi. I Mitocondri sono le centrali elettriche generarici di energia delle celle viventi.

Il Fattore di necrosi tumorale dentro dei macrofagi infettati induce le specie reattive dell'ossigeno dai mitocondri. Questi sono i prodotti chimici responsabili di danno delle cellule dallo sforzo ossidativo.

Nella fase iniziale, le specie reattive dell'ossigeno possono essere utili. Inizialmente la loro presenza incoraggia i macrofagi a distruggere gli agenti patogeni. Mentre si accumulano, tuttavia, promuovono l'autolesionismo.

Il macrofago è programmato Improvvisamente autodistruggersi. Le specie reattive dell'ossigeno effettuano la pena di morte modulando una via per una sostanza chiamata cyclophilin D, che imposta la fase per la demolizione dei mitocondri.

Le specie Reattive dell'ossigeno egualmente svolgono un ruolo nella produzione del cerammide sphingomyelinase-mediata acido. Questa sostanza cerea si presenta in membrane cellulari. Uno dei suoi numerosi ruoli sta regolamentando i segnali per la morte delle cellule.

I ricercatori potevano convertire l'alto stato di fattore di necrosi tumorale per diventare resistenti alla tubercolosi. Hanno agito in tal modo geneticamente bloccando sia il cyclophilin D che lo sphingomyelinase acido in zebrafish precedentemente suscettibili.

Similmente, hanno scoperto che la combinazione della droga di alisporivir, di droga d'Inibizione di cyclophilin e di desipramina, un antideprimente che inattiva lo sphingomyelinase acido, egualmente inverte la predisposizione alla TB all'nell'eccesso incline di fattore di necrosi tumorale di zebrafish.

Essenzialmente, gli esperimenti suggeriscono che quello impedire la morte delle cellule in macrofagi infettati TB possa prolungare la loro capacità di attaccare gli agenti patogeni di TB.

Un esercito lungo-vivente dei macrofagi, riempito di specie reattive microbiocidal dell'ossigeno, distruggerà gli agenti patogeni di TB loro e renderà il host altamente resistente alla tubercolosi.

Poiché gli eccessivi importi del fattore di necrosi tumorale sono implicati in parecchie malattie infiammatorie quali l'artrite reumatoide, lo spondylitis ankylosing, la sarcoidosi e Crohn, gli autori celebri, “I risultati possono essere utili per la comprensione delle malattie oltre alla tubercolosi.„

Sorgente: Università di Washington