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Los Investigadores desenredan bivalente del factor de necrosis de tumor en la TB

Las Conclusión tienen potencial de invertir hypersusceptibility a la TB al hyperresistance

Factor de necrosis de Tumor - una substancia infección-que lucha producida por el cuerpo puede aumentar normalmente real susceptibilidad a la tuberculosis si sus niveles son demasiado altos.

La Universidad de los investigadores de la TB de Washington desenreda este enigma en un parte esta semana en Célula.

Su estudio muestra cómo exceso de la producción de este destructor de la enfermedad-célula al principio actúa como asesino del germen de la TB. Pero el contrario ocurre más adelante: demasiado factor de necrosis de tumor anima a patógeno de la TB que se multipliquen en el cuerpo.

Además de imaginar algunas razones detrás de este pedalear hacia atrás, los científicos aprendieron que ciertas combinaciones de las drogas ya disponibles para otras condiciones pueden acortar la rotación de anti-TB a favorable-TB.

La combinación de la droga reveladora en este estudio, los autores conocidos, “tiene el potencial de invertir algunas cajas de hypersusceptibility al hyperresistance.”

Los científicos eran Francisco Jose Roca Más Único, del Departamento de UW de la Microbiología, y Lalita Ramakrishnan, profesor de UW de la microbiología, del remedio y de la inmunología. Reconocen a un beneficiario de los Institutos Nacionales de Pioneer Award, Ramakrishnan de la Salud de Director para su trabajo sobre cómo el patógeno de la TB y sus células huesped obran recíprocamente para causar enfermedad.

Estos estudios conducto en los zebrafish, un modelo animal para la tuberculosis. Los embriones y las personas poco importantes del pescado son transparentes. Los Investigadores pueden ver a través su piel para observar sus órganos, los tejidos y las células y el aspecto interno de algunas infecciones, por ejemplo, el cording bacteriano de la TB.

Roca y Ramakrishnan explicaron que la TB había sido pensada tradicionalmente en como enfermedad de la inmunidad fallada. Sin Embargo, estudios más recientes de su laboratorio y de otros laboratorios, en zebrafish y en seres humanos, han sugerido que también puede resultar de demasiado fuerte de una reacción inflamatoria defensiva.

“Mientras Que el factor de necrosis de tumor es una defensa del huésped crítica contra tuberculosis,” implican Roca y a Ramakrishnan conocidos, “un exceso de este factor también en el revelado de la enfermedad en zebrafish y en seres humanos.”

Las Variaciones en una ubicación específica del genoma de los zebrafish pueden causar demasiado o demasiado poco factor de necrosis de tumor que se producirán, dependiendo del tipo de variación. En ambos casos, la deficiencia o la superabundancia, zebrafish se convierte en tuberculosis propensa.

En ambos casos las células del limpiador, o macrófagos, que están intentando quitar los patógeno de la TB injiriéndolos, morir y repartir abierto. Son como los bolsos de aspirador rasgados que derraman su contenido sucio.

Cuando las bacterias de la TB escape los límites de las células del limpiador, “crecen exuberantemente en el ambiente extracelular,” Roca y Ramakrishnan dijeron.

Los Investigadores necesitaron resolver las diferencias entre la susceptibilidad de la TB causada por factores de necrosis de tumor demasiado altos o demasiado bajos porque la distinción es vital a las decisiones del tratamiento. Solamente los pacientes cuya genética hizo que ponen en marcha una reacción favorable-inflamatoria, beneficiados del tratamiento esteroide, los estudios anteriores han mostrado. Los Esteroides pueden aumentar la ocasión de la muerte entre pacientes de la TB con una reacción inflamatoria débil.

En el actual estudio, Roca y Ramakrishnan aclararon los caminos moleculares por los cuales demasiado factor de necrosis de tumor al principio asciende rápidamente macrófagos para ir después de bacterias de la TB, y después vuelve y fuerza los macrófagos trabajadores a morir y a expulsar a sus cautivos.

Encontraron que ambos la actividad microbiocidal, y la muerte de los macrófagos, resultada de subir la producción de especie reactiva del oxígeno por las mitocondrias dentro de los macrófagos. Las Mitocondrias son las centrales eléctricas generadoras de energía de células vivas.

El factor de necrosis de Tumor dentro de macrófagos infectados induce especies reactivas del oxígeno de las mitocondrias. Éstas son las substancias químicas responsables de daño de célula de la tensión oxidativa.

A principios de, la especie reactiva del oxígeno puede ser beneficiosa. Su presencia anima Inicialmente a los macrófagos que destruyan patógeno. Mientras Que acumulan, sin embargo, ascienden uno mismo-daño.

El macrófago se programa Repentinamente autodestruirse. Las especies reactivas del oxígeno realizan la sentencia a la pena capital modulando un camino para una substancia llamada el cyclophilin D, que fija el escenario para la demolición de mitocondrias.

Las especies Reactivas del oxígeno también desempeñan un papel en la producción sphingomyelinase-mediada ácido de la ceramida. Esta substancia cerosa ocurre en membranas celulares. Uno de sus numerosos papeles está regulando las señales para la muerte celular.

Los investigadores podían convertir el alto estado del factor de necrosis de tumor para llegar a ser resistentes a la tuberculosis. Hicieron tan genético bloqueando el cyclophilin D y el sphingomyelinase ácido en zebrafish previamente susceptibles.

Semejantemente, descubrieron que la combinación de la droga del alisporivir, de una droga de D-Inhibición del cyclophilin, y del desipramine, un antidepresivo que desactive sphingomyelinase ácido, también invierte susceptibilidad a la TB en exceso propenso del factor de necrosis de tumor de los zebrafish.

Esencialmente, los experimentos sugieren que eso la prevención de muerte celular en macrófagos infectados TB pueda prolongar su capacidad de atacar patógeno de la TB.

Un ejército de largo-vida de macrófagos, llenado de la especie reactiva microbiocidal del oxígeno, destruirá los patógeno de la TB dentro de ellos y hará el ordenador principal altamente resistente a la tuberculosis.

Porque las cantidades excesivas de factor de necrosis de tumor se implican en varias enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, spondylitis ankylosing, sarcoidosis, y Crohn, los autores conocidos, “Las conclusión pueden ser útiles para entender enfermedades además de tuberculosis.”

Fuente: Universidad de Washington