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Estratégia nova do tratamento para pacientes com doença de CMT no horizonte

Os neurocientistas no instituto de investigação de James Kelly do caçador de UB mostram como girar para baixo a síntese de uma proteína melhora o nervo, função de músculo na neuropatia comum

Uma estratégia nova potencial do tratamento para pacientes com doença do Charcot-Marie-Dente está no horizonte, em agradecimentos à pesquisa por neurocientistas agora na universidade no instituto de investigação de James Kelly do caçador do búfalo e em seus colegas em Itália e em Inglaterra.

O instituto é o braço da pesquisa da fundação da esperança do caçador, estabelecido em 1997 por Jim Kelly, por lançador do corredor da fama dos Buffalo Bills, e por sua esposa, Jill, depois que seu caçador do filho infantil foi diagnosticado com Krabbe Leukodystrophy, uma desordem fatal herdada do sistema nervoso. O caçador morreu em 2005 na idade de oito. O instituto conduz a pesquisa sobre o myelin e suas doenças relacionadas com o objectivo de desenvolver maneiras novas de compreender e de tratar condições tais como a doença de Krabbe e os outros leukodystrophies.

O Charcot-Marie-Dente ou a doença de CMT, que afecta os nervos periféricos, estão entre o mais comum de desordens neurológicas hereditárias; é uma doença do myelin e resulta das proteínas misfolded nas pilhas que produzem o myelin.

Os resultados novos, publicados em linha no início deste mês no jornal da medicina experimental, podem ter a importância para outras doenças que resultam das proteínas misfolded, incluindo a doença de Alzheimer, o Parkinson, a esclerose múltipla, o tipo - 1 diabetes, o cancro e a doença das vacas loucas.

Um gráfico e uma imagem do pesquisador estão disponíveis em http://www.buffalo.edu/news/releases/2013/04/056.html.

O papel mostra que passos em falso na homeostase translational, o processo de regular a produção nova da proteína de modo que as pilhas mantenham um balanço preciso entre lipidos e proteínas, pode ser como algumas mutações genéticas em CMT causam a neuropatia.

Os neuropathies de CMT são terra comum, hereditário e progressivo; em casos severos, os pacientes terminam acima nas cadeiras de rodas. Estas doenças afectam significativamente a qualidade de vida mas não de longevidade, tomando um pedágio principal em pacientes, famílias e sociedade, a nota dos pesquisadores.

“É possível que nosso encontrar poderia conduzir à revelação de um tratamento eficaz não apenas para neuropathies de CMT mas igualmente para outras doenças relativas às proteínas misfolded,” diz Lawrence Wrabetz, DM, director do instituto e professor da neurologia e da bioquímica na Faculdade de Medicina de UB e no autor biomedicável do ciência e o superior no papel. Maurizio D'Antonio, da divisão da genética e da biologia celular do instituto científico de San Raffaele em Milão é primeiro autor; Wrabetz fez a maioria desta pesquisa quando estava em San Raffaele, antes da vinda a UB.

Encontrar de pesquisa centra-se em torno da síntese de proteínas misfolded nas pilhas de Schwann, que fazem o myelin nos nervos. O Myelin é o material gordo crucial que envolve os axónio dos neurônios e permite que sinalizem eficazmente. Muitos neuropathies de CMT são associados com as mutações em um gene conhecido como P0, que cola os envoltórios do myelin junto. Wrabetz tem mostrado previamente nas experiências com ratos transgénicos que aquelas mutações fazem com que o myelin divida, que por sua vez, na degeneração das causas dos nervos periféricos e no desperdício dos músculos.

Quando as pilhas reconhecem que as proteínas misfolded estão sendo sintetizadas, as pilhas respondem severamente reduzindo a produção da proteína em um esforço para corrigir o problema, Wrabetz explicam. As pilhas começam a síntese da proteína outra vez quando uma proteína chamada Gadd34 obtem involvida.

“Depois que as pilhas reagiram a, e corrigido, misfolding das proteínas, o trabalho de Gadd34 é girar para trás a síntese da proteína sobre,” diz Wrabetz. “O que nós mostramos somos que Gadd34 está girado uma vez para trás sobre, activa a síntese das proteínas a nível que é demasiado alto-que o que causa mais problemas no myelination.

“Nós fornecemos a prova do princípio que Gadd34 causa a um problema com homeostase translational e que é o que causa alguns neuropathies,” diz Wrabetz. “Nós mostramos que se nós apenas reduzimos Gadd34, nós obtemos realmente o melhor myelination. Assim, deixar a síntese da proteína girada parcialmente fora de é melhor do que girando a para trás sobre, completamente.”

Em culturas e em um modelo transgénico do rato de neuropathies de CMT, os pesquisadores melhoraram o myelin reduzindo Gadd34 com salubrinal, uma droga pequena da pesquisa da molécula. Quando o salubrinal não for apropriado para o uso humano, Wrabetz e os colegas em UB e em outra parte estão trabalhando para desenvolver os derivados que são apropriados.

“Se nós podemos demonstrar que uma versão nova desta molécula é segura e eficaz, a seguir poderia ser parte de uma estratégia terapêutica nova para CMT e possivelmente outras doenças misfolded da proteína também,” diz Wrabetz.

E quando CMT for o foco desta pesquisa particular, o trabalho está ajudando cientistas no caçador James Kelly que o instituto de investigação enriquece sua compreensão de desordens do myelin geralmente.

“O que nós aprendemos em uma doença, tal como CMT, pode informar como nós pensamos sobre toxinas para outro, tal como Krabbe,” Wrabetz diz. “Nós gostaríamos de construir uma fundação e de responder às perguntas básicas sobre onde e quando a toxicidade nas doenças começa.”

As doenças misfolded da proteína são umas interessantes e grupo desafiante de doenças a estudar, continua. “CMT, por exemplo, é causado por mutações em mais de 40 genes diferentes,” diz. “Quando há tão muitos genes diferentes envolvidos e tão muitos mecanismos diferentes, você tem que encontrar um mecanismo unificador: este problema da síntese de giro da proteína Gadd34 ligada a nível demasiado alto podia estar um mecanismo unificador. A esperança é que esta prova do princípio se aplica a mais do que apenas CMT e pode conduzir aos tratamentos melhorados para Alzheimer, Parkinson, tipo - 1 diabetes e as outras doenças causadas por proteínas misfolded.”