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Des hauts niveaux du collagène dans des seins sont associés au cancer du sein métastase

Les chercheurs à l'École de Médecine d'université de Washington à St Louis ont découvert pourquoi les patients de cancer du sein avec les seins denses sont que d'autres pour développer les tumeurs agressives qui écartent. La conclusion ouvre la trappe aux traitements médicamenteux qui évitent la métastase.

On l'a longtemps su que les femmes avec des seins plus denses sont à un risque pour le cancer du sein plus élevé. Cette densité plus grande est provoquée par un excès d'un collagène appelé de protéine de structure.

« Nous avons montré comment le collagène accru dans les seins pourrait augmenter les possibilités des tumeurs du sein écartant et devenant plus invasives, » dit Gregory D. Longmore, DM, professeur de médecine. « Elle n'explique pas pourquoi les femmes avec les seins denses attrapent le cancer en premier lieu. Mais une fois qu'ils font, la voie que nous décrivons est appropriée en rendant leurs cancers plus agressifs et pour écarter. »

Les résultats apparaissent 5 mai en ligne en biologie cellulaire de nature.

Fonctionnant dans des modèles de souris des échantillons de cancer du sein et de tumeur du sein provenant des patients, Longmore et ses collègues ont prouvé qu'une protéine qui se repose sur la surface des cellules tumorales, DDR2 appelé, grippages au collagène et activent une voie multipas qui encourage des cellules tumorales à écarter.

« Nous n'avons eu aucune idée DDR2 ferions ceci, » dit Longmore, aussi professeur de biologie cellulaire et de physiologie. « Les fonctionnements de DDR2 ne sont pas comprise bonne, et elle n'a pas été impliquée dans le cancer -- et certainement pas dans le cancer du sein -- jusqu'ici.

À l'extrême inverse de la série d'événements commencés par DDR2 est une protéine SNAIL1 appelé, qui a été longtemps associée au cancer du sein métastase. Longmore et ses collègues ont constaté que DDR2 est un facteur aidant à mettre à jour des hauts niveaux de SNAIL1 à l'intérieur d'un noyau de cellule tumorale, une condition nécessaire pour qu'une cellule tumorale écarte. Bien qu'ils aient trouvé ce n'est pas la seule protéine maintenant le haut des niveaux SNAIL1, Longmore dit que DDR2 est peut-être celui avec la plupart de potentiel d'être empêché avec des médicaments.

« Il a exprimé seulement à l'arête de la tumeur, » dit Longmore, un médecin au centre de lutte contre le cancer de Siteman à l'université de Washington et à l'hôpital Barnes-Juif et codirecteur de la partie d'oncologie moléculaire. « Et elle est sur la surface des cellules, qui le rend très gentil pour les médicaments se développants parce qu'il est tellement plus facile de viser l'extérieur des cellules. »

Longmore met l'accent sur que DDR2 ne commence pas les hauts niveaux de SNAIL1. Mais on l'exige pour les maintenir élevés. Ce mécanisme qui maintient des cellules tumorales dans un déclarer qui encourage la métastase exige la signalisation continuelle - signification du grippement continuel de DDR2 au collagène.

Si ce signe continu est bloqué, la cellule demeure cancéreuse, mais il n'est plus invasif. Ainsi un médicament qui bloque DDR2 de gripper avec du collagène ne détruira pas la tumeur, mais elle pourrait empêcher l'invasion de ces tumeurs dans le tissu environnant et réduire la métastase.

Un moyen possible DDR2 peut régir la métastase est son influence sur le cadrage des fibres collagéniques. Si les fibres sont parallèles aligné à la surface de la tumeur, la tumeur est moins pour écarter. Tandis que la perpendiculaire alignée par fibres sur la surface de la tumeur fournissent un circuit pour que les cellules tumorales suivent et pour encouragent la propagation. Les tumeurs sans DDR2 ou SNAIL1 tendent à montrer le cadrage parallèle de fibre qui est protecteur contre la propagation.

« Cette notion entière de cadrage de fibre et de la surface adjacente de tumeur est un thème d'actualité en ce moment, » Longmore dit. « Nos co-auteurs à l'université du Wisconsin ont développé une méthode de rayure pour le cadrage de collagène qui marque avec le pronostic. Et le mauvais pronostic disparaît quand vous emportez DDR2. »

Avec l'accent actuel sur des mutations génétiques dans le cancer, Longmore prend soin pour préciser que 70 pour cent de cancers du sein canalaires invasifs montrent DDR2. Mais dans 95 pour cent de ces tumeurs les gènes dans cette voie - de DDR2 à SNAIL1 - sont entièrement normaux, sans mutations.

« Si vous faisiez l'ordonnancement génomique, tous ces gènes particuliers seraient normaux, » Longmore dit. « Vous devez prendre soin pour ne pas se concentrer juste sur des mutations dans le cancer. C'est un exemple des gènes normaux remontés dans une situation anormale. Le changement de l'environnement -- la tumeur et ses environs -- entraîne l'expression anormale de ces protéines. Elle est anormale, mais elle n'est pas provoquée par une mutation génique. »

Dans des efforts de développement tôt de médicament, Longmore et ses collègues ont effectué un certain travail préliminaire recherchant les petites molécules qui peuvent empêcher DDR2 grippant au collagène.

« Actuel il n'y a aucun inhibiteur DDR2 spécifique, » Longmore dit. « Mais il y a intérêt grand et travail étant faits ici et le développer ailleurs. »

Ce travail a été financé par les instituts nationaux des concessions P50CA94056 de la santé (NIH) au faisceau de représentation du centre de lutte contre le cancer de Siteman à l'université de Washington et l'hôpital Barnes-Juif, le GM080673, le CA143868 et le F31CA165729, et par Susan G. Komen pour le remède.

Zhang K, Corsa CA, SM de Ponik, JL antérieur, Piwnica-Vis sans fin D, kilowatt d'Eliceiri, Keely PJ, Longmore GD. Le récepteur 2 de domaine de discoidin de récepteur de collagène stabilise SNAIL1 pour faciliter le cancer du sein métastase. Biologie cellulaire de nature. En ligne le 5 mai 2013.

Source:

Washington University School of Medicine