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Gli alti livelli del collageno in petti sono associati con la metastasi del cancro al seno

I ricercatori alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis hanno scoperto perché i pazienti di cancro al seno con i petti densi sono più probabili di altri sviluppare i tumori aggressivi che si spargono. L'individuazione apre la porta per drogare i trattamenti che impediscono la metastasi.

Lungamente è stato conosciuto che le donne con i petti più densi sono all'elevato rischio per cancro al seno. Questa maggior densità è causata da un eccesso di proteina strutturale chiamata collageno.

“Abbiamo indicato come il collageno aumentato nei petti potrebbe aumentare le probabilità dei tumori del petto che si spargono e che diventano più dilaganti,„ diciamo Gregory D. Longmore, il MD, professore di medicina. “Non spiega perché le donne con i petti densi ottengono il cancro in primo luogo. Ma una volta che fanno, la via che descriviamo è pertinente nel indurre i loro cancri ad essere più aggressivi e più probabili da spargersi.„

I risultati compaiono 5 maggio online in biologia cellulare della natura.

Lavorando nei modelli del mouse dei campioni del tumore del petto e del cancro al seno dai pazienti, Longmore ed i suoi colleghi hanno indicato che una proteina che si siede sulla superficie delle celle del tumore, chiamata DDR2, delle legature al collageno ed attiva una via a più gradi che incoraggia le celle del tumore a spargersi.

“Non abbiamo avuti idea DDR2 faremmo questo,„ dice Longmore, anche professore di biologia cellulare e della fisiologia. “Le funzioni di DDR2 non sono capita buona e non è stata implicata nel cancro -- e certamente non nel cancro al seno -- finora.

All'estremo opposto della catena degli eventi iniziati da DDR2 è una proteina chiamata SNAIL1, che lungamente è stato associato con la metastasi del cancro al seno. Longmore ed i suoi colleghi hanno trovato che DDR2 è un fattore che contribuisce a mantenere gli alti livelli di SNAIL1 dentro un nucleo delle cellule del tumore, uno stato necessario affinchè una cella del tumore si spargano. Sebbene trovino non è la sola proteina che tiene i livelli elevati SNAIL1, Longmore dice che DDR2 è forse quello con la maggior parte del potenziale di essere inibito con le droghe.

“Ha espresso soltanto alla barriera del tumore,„ dice Longmore, un medico al centro del Cancro di Siteman all'università di Washington ed all'ospedale Barnes-Ebreo ed il co-direttore della sezione dell'oncologia molecolare. “Ed è sulla superficie delle celle, che lo rende molto piacevole per le droghe di sviluppo perché è così tanto più facile da mirare all'esterno delle celle.„

Longmore sottolinea che DDR2 non inizia gli alti livelli di SNAIL1. Ma è richiesto per tenerli elevati. Questo meccanismo che tiene le celle del tumore in uno stato che incoraggia la metastasi richiede la segnalazione costante - significare l'associazione costante di DDR2 al collageno.

Se quel segnale continuo è bloccato, la cella rimane cancerogena, ma non è più dilagante. Così una droga che blocca DDR2 dall'associazione con il collageno non lo distruggerà il tumore, ma potrebbe inibire l'invasione di questi tumori nel tessuto circostante e diminuire la metastasi.

Un modo che possibile DDR2 può governare la metastasi è la sua influenza sull'allineamento delle fibre del collageno. Se le fibre sono parallelo stato allineato alla superficie del tumore, il tumore è meno probabile spargersi. Mentre il perpendicolare stato allineato fibre alla superficie del tumore fornisce un percorso affinchè le celle del tumore segua e per incoraggiare la diffusione. I tumori senza DDR2 o SNAIL1 tendono a mostrare l'allineamento parallelo della fibra che è protettivo contro spargersi.

“Questa intera nozione dell'allineamento della fibra e dell'interfaccia del tumore è un tema di attualità ora,„ Longmore dice. “I nostri co-author all'università di Wisconsin hanno messo a punto un metodo di segnatura per l'allineamento del collageno che correla con la prognosi. E la cattiva prognosi scompare quando portate via DDR2.„

Con l'enfasi corrente sulle mutazioni genetiche nel cancro, Longmore sta attento a precisare che 70 per cento dei cancri al seno duttali dilaganti mostrano DDR2. Ma in 95 per cento di questi tumori i geni in questa via - da DDR2 a SNAIL1 - sono interamente normali, senza mutazioni.

“Se faceste l'ordinamento genomica, tutti questi geni particolari sarebbero normali,„ Longmore dice. “Dovete stare attento a non mettere a fuoco appena sulle mutazioni nel cancro. Ciò è un esempio dei geni normali un in una situazione aberrante. Il cambiamento nell'ambiente -- il tumore ed i sui dintorni -- causa l'espressione anormale di queste proteine. È anormale, ma non è causata da una mutazione genetica.„

Negli sforzi di sviluppo iniziali della droga, Longmore ed i suoi colleghi hanno fatto un certo lavoro preliminare che cerca le piccole molecole che possono inibire DDR2 che lega al collageno.

“Corrente non ci sono inibitori specifici DDR2,„ Longmore dice. “Ma c'è grande interesse e lavoro che sono fatti qui ed altrove svilupparli.„

Questo lavoro è stato costituito un fondo per dagli istituti nazionali delle concessioni P50CA94056 di salubrità (NIH) alla memoria della rappresentazione del centro del Cancro di Siteman all'università di Washington ed ospedale Barnes-Ebreo, GM080673, CA143868 e F31CA165729 e da Susan G. Komen per la maturazione.

Zhang K, Corsa CA, Ponik MP, JL priore, Piwnica-Vermi D, chilowatt di Eliceiri, Keely PJ, Longmore GD. Il ricevitore 2 del dominio del discoidin del ricevitore del collageno stabilizza SNAIL1 per facilitare la metastasi del cancro al seno. Biologia cellulare della natura. 5 maggio 2013 online.

Source:

Washington University School of Medicine