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Os níveis elevados de colagénio nos peitos são associados com a metástase do cancro da mama

Os pesquisadores na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis descobriram porque os pacientes de cancro da mama com peitos densos são mais prováveis do que outro desenvolver os tumores agressivos que espalham. Encontrar abre a porta para drogar os tratamentos que impedem a metástase.

Tem-se sabido por muito tempo que as mulheres com peitos mais densos estão em um risco mais alto para o cancro da mama. Esta maior densidade é causada por um excesso de uma proteína estrutural chamada colagénio.

“Nós mostramos como o colagénio aumentado nos peitos poderia aumentar as possibilidades dos tumores do peito que espalham e que se tornam mais invasores,” dizemos Gregory D. Longmore, DM, professor de medicina. “Não explica porque as mulheres com peitos densos ficam o cancro no primeiro lugar. Mas uma vez que fazem, o caminho que nós descrevemos é relevante em fazer com que seus cancros sejam mais agressivos e mais prováveis de espalhar.”

Os resultados aparecem o 5 de maio em linha na biologia celular da natureza.

Trabalhando em modelos do rato de amostras do tumor do cancro da mama e do peito dos pacientes, Longmore e seus colegas mostraram que uma proteína que se sentasse na superfície de pilhas do tumor, chamada DDR2, de ligamentos ao colagénio e activam um caminho multistep que incentivasse pilhas do tumor espalhar.

“Nós não tivemos nenhuma ideia DDR2 faríamos isto,” diz Longmore, também professor da biologia celular e da fisiologia. “As funções de DDR2 não são compreendida boa, e não foi implicada no cancro -- e certamente não no cancro da mama -- até aqui.

No extremo oposto da corrente de eventos iniciados por DDR2 é uma proteína chamada SNAIL1, que tem sido associado por muito tempo com a metástase do cancro da mama. Longmore e seus colegas encontraram que DDR2 é um factor que ajuda a manter níveis elevados de SNAIL1 dentro de um núcleo de pilha do tumor, um estado necessário para que uma pilha do tumor espalhe. Embora encontraram não é a única proteína que mantem os níveis SNAIL1 altos, Longmore diz que DDR2 é talvez esse com a maioria de potencial ser inibido com drogas.

“Expressou somente na borda do tumor,” diz Longmore, um médico no centro do cancro de Siteman na universidade de Washington e no hospital Barnes-Judaico e o co-director da secção da oncologia molecular. “E está na superfície das pilhas, que faz muito agradável para drogas se tornando porque é tanto mais fácil visar a parte externa das pilhas.”

Longmore sublinha que DDR2 não inicia os níveis elevados de SNAIL1. Mas exige-se para mantê-los elevados. Este mecanismo que mantem pilhas do tumor em um estado que incentive a metástase exige a sinalização constante - significar o emperramento constante de DDR2 ao colagénio.

Se esse sinal contínuo é obstruído, a pilha permanece cancerígeno, mas é já não invasora. Assim uma droga que obstrua DDR2 da ligação com colagénio não o destruirá o tumor, mas poderia inibir a invasão destes tumores em tecido circunvizinho e reduzir a metástase.

Uma maneira que possível DDR2 pode governar a metástase é sua influência no alinhamento de fibras do colagénio. Se as fibras estão paralelas alinhado à superfície do tumor, o tumor é menos provável espalhar. Quando a perpendicular alinhada fibras à superfície do tumor fornecer um trajecto para que as pilhas do tumor sigam e incentivem o espalhamento. Os tumores sem DDR2 ou SNAIL1 tendem a mostrar o alinhamento paralelo da fibra que é protector contra o espalhamento.

“Esta noção inteira do alinhamento da fibra e da relação do tumor é um assunto actual agora,” Longmore diz. “Nossos co-autores na universidade de Wisconsin desenvolveram um método marcando para o alinhamento do colagénio que correlaciona com o prognóstico. E o prognóstico ruim desaparece quando você leva embora DDR2.”

Com a ênfase actual em mutações genéticas no cancro, Longmore é cuidadoso indicar que 70 por cento de cancro da mama ductal invasores mostram DDR2. Mas em 95 por cento destes tumores os genes neste caminho - de DDR2 a SNAIL1 - são inteiramente normais, sem mutações.

“Se você fez arranjar em seqüência genomic, todos estes genes particulares seriam normais,” Longmore diz. “Você tem que ser cuidadoso não se centrar apenas sobre mutações no cancro. Este é um exemplo dos genes normais unidos em uma situação aberrante. A mudança no ambiente -- o tumor e seus arredores -- causa a expressão anormal destas proteínas. É anormal, mas não é causada por uma mutação genética.”

Em esforços de revelação adiantados da droga, Longmore e seus colegas fizeram algum trabalho preliminar que procura as moléculas pequenas que podem inibir DDR2 que liga ao colagénio.

“Actualmente não há nenhum inibidor DDR2 específico,” Longmore diz. “Mas há um grande interesse e um trabalho que estão sendo feitos aqui e para desenvolvê-lo em outra parte.”

Este trabalho foi financiado pelos institutos nacionais das concessões P50CA94056 da saúde (NIH) ao núcleo da imagem lactente do centro do cancro de Siteman na universidade de Washington e hospital Barnes-Judaico, GM080673, CA143868 e F31CA165729, e por Susan G. Komen para a cura.

Zhang K, Corsa CA, manutenção programada de Ponik, JL prévio, Piwnica-Sem-fins D, quilowatt de Eliceiri, Keely PJ, Longmore GD. O receptor 2 do domínio do discoidin do receptor do colagénio estabiliza SNAIL1 para facilitar a metástase do cancro da mama. Biologia celular da natureza. 5 de maio de 2013 em linha.

Source:

Washington University School of Medicine