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Les découvertes proposent qu'un médicament basé sur prosaposin pourrait bloquer l'écart de métastase

L'étude explique des rôles des protéines anti-angiogéniques dans la métastase discouraging et indique le médicament potentiel d'anti-métastase

En étudiant les rôles deux protéines, thrombospondin-1 et prosaposin, jeu dans la métastase discouraging de cancer, une équipe de recherche transatlantique a recensé un éclat acide cinq-aminé du prosaposin qui réduit de manière significative l'étendre métastatique dans des modèles de souris de cancer de prostate, de sein et de poumon. Les découvertes proposent qu'un médicament basé sur prosaposin pourrait potentiellement bloquer la métastase dans un grand choix de cancers.

Le groupe d'étude, abouti par Randolph Watnick, PhD, chez l'hôpital pour enfants de Boston, le Vivek Mittal, PhD, à la faculté de médecine et au système de roquette d'artillerie légère Akslen de Weill Cornell, DM, PhD, à l'université de Bergen, a relâché leurs découvertes dans la question de mai de la découverte de cancer de tourillon.

La cause principale de la mortalité par cancer n'est pas la tumeur primaire elle-même, mais plutôt son écart-métastase-à l'autre emplacement dans le fuselage et l'échec suivant d'organe. Les études précédentes par Watnick, un membre de programme de la biologie vasculaire des enfants de Boston, et d'autres ont prouvé que les tumeurs capables de la métastase relâchent les protéines qui aident à préparer les maisons neuves dans les organes éloignés pour leur progéniture métastatique.

Le laboratoire de Watnick également a précédemment prouvé que les tumeurs qui ne peuvent pas métastaser le prosaposin de desserrage. Cette protéine active l'expression d'une deuxième protéine thrombospondin-1 appelé, un facteur anti-angiogénique efficace, en tissus où les cellules de tumeur métastatique pourraient potentiellement prendre racine. Thrombospondin-1 rend ces tissus autrement-laxistes résistants à la métastase.

« Dans le passé, nous avons lutté pour déterminer la source de production thrombospondin-1, » Watnick dit. « Nous avons su qu'elle venait du micro-environnement de tumeur, cellules normales à côté des sites de la métastase potentielle, mais nous ne pourrions pas dire si ces cellules étaient indigènes au micro-environnement ou avaient été recrutées de la moelle osseuse. »

Utilisant des modèles de souris de sein, le cancer de prostate et de poumon, le Watnick et ses collègues confirmés par la greffe de moelle osseuse et les expériences knockout de gène que les tumeurs métastatiques et non-métastatiques incitent des cellules de la moelle /courgette-particulier d'os, monocytes exprimant la surface Gr1 borne-à émigrent aux poumons. Cependant, les tumeurs non-métastatiques déclenchent alors ces monocytes pour produire thrombospondin-1 en relâchant le prosaposin.

« D'autres ont montré que les tumeurs recrutent des monocytes aux futurs sites métastatiques, qui aident à installer un environnement laxiste pour que les cellules tumorales métastasent, » des notes de Watnick. « Nos résultats proposent que les tumeurs non-métastatiques fassent la même chose, mais au lieu de produire un environnement laxiste, les monocytes produisent un environnement réfractaire en produisant thrombospondin-1. »

Watnick pense que ceci la conclusion produit un hublot d'opportunité thérapeutique. « Si nous pouvons déclencher des monocytes recrutés par des tumeurs pro-métastatiques pour produire thrombospondin-1 comme ceux recrutés par des tumeurs non-métastatiques, nous pourrons détourner le mécanisme par lequel les tumeurs produisent les sites métastase-laxistes pour fermer la trappe sur ces sites. »

Thrombospondin-1 lui-même, cependant, est trop grand pour servir de médicament, et les études utilisant des versions diminuées de la protéine n'ont pas été prometteuses. Watnick et ses collaborateurs au lieu se concentrent sur le prosaposin. Pour trouver la plus petite partie de prosaposin capable d'activer thrombospondin-1, l'équipe a pris une région de l'acide aminé 80 de prosaposin et l'a taillée au couteau vers le bas peu à peu jusqu'à ce qu'ils aient isolé un peptide de l'acide aminé cinq qui pourrait déclencher la production thrombospondin-1 aussi fortement que la protéine intégrale.

Une fois administré dans des modèles de souris de cancer métastatique, cette métastase sensiblement réduite de peptide comparée aux versions brouillées du peptide (avec des mêmes acides aminés mais dans la séquence différente), mais seulement chez les souris avec des monocytes capables de produire thrombospondin-1.

De façon saisissante, Watnick et ses collaborateurs ont également constaté que les patients de cancer de la prostate dont les tumeurs ont exprimé des niveaux plus élevés de prosaposin ont eu une survie générale sensiblement plus grande que les patients dont les tumeurs ont exprimé les concentrations faibles du prosaposin. Ainsi, avec le travail complémentaire, Watnick croit que le peptide de prosaposin pourrait être la fondation pour tumeur et une méthode emplacement-agnostique de traiter ou d'éviter la métastase dans les patients avec des cancers avancés.

« La taille de ce peptide lui effectue l'idéal pour le développement de médicament, » Watnick dit. « Il est environ aussi grand que des inhibiteurs de tyrosine-kinases tels que Gleevec ou Iressa, et pourrait potentiellement être préparé des voies multiples pour différents types de cancer. Je pourrais également prévoir utilisant un agent thérapeutique comme ce peptide comme traitement d'appoint, par exemple juste comme nous employons maintenant la chimiothérapie ou le traitement hormonal pour le cancer du sein. »

Le bureau de développement de la technologie et de l'innovation des enfants de Boston (TIDO) a déposé des demandes de brevet sur ces peptides, dérivés de peptide et leurs utilisations. Une compagnie de démarrage est dans les travaux.