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I risultati suggeriscono che ad una droga basata prosaposin potrebbe bloccare la diffusione della metastasi

Lo studio chiarisce i ruoli delle proteine anti-angiogeniche nella metastasi discouraging e rivela la droga potenziale della anti-metastasi

Studiando i ruoli due proteine, thrombospondin-1 e il prosaposin, gioco nella metastasi discouraging del cancro, un gruppo di ricerca transatlantico ha identificato un frammento acido cinque-amminico del prosaposin che diminuisce significativamente la diffusione metastatica nei modelli del mouse della prostata, del petto e del cancro polmonare. I risultati suggeriscono che ad una droga basata prosaposin potrebbe potenzialmente bloccare la metastasi in vari cancri.

Il gruppo di studio, piombo da Randolph Watnick, PhD, all'ospedale pediatrico di Boston, a Vivek Mittal, PhD, all'istituto universitario medico di Weill Cornell ed al Lars Akslen, MD, PhD, all'università di Bergen, ha rilasciato i loro risultati nell'emissione di maggio della scoperta del Cancro del giornale.

La causa principale della mortalità del cancro non è il tumore primario stesso, ma piuttosto suo diffusione-metastasi-ad altre posizioni in organismo e errore successivo dell'organo. Gli studi precedenti da Watnick, un membro del programma vascolare della biologia dei bambini di Boston ed altri hanno indicato che i tumori capaci della metastasi rilasciano le proteine che contribuiscono a preparare le nuove case negli organi distanti per la loro progenie metastatica.

Il laboratorio di Watnick egualmente precedentemente ha indicato che tumori che non possono riprodurrsi per metastasi il prosaposin della versione. Questa proteina attiva l'espressione di un thrombospondin-1 chiamato seconda proteina, un fattore anti-angiogenico potente, in tessuti in cui le celle del tumore metastatico potrebbero potenzialmente mettere radici. Thrombospondin-1 rende questi tessuti altrimenti-permissivi resistenti alla metastasi.

“Nel passato, abbiamo lottato per determinare la sorgente di produzione thrombospondin-1,„ Watnick dice. “Abbiamo saputo che stava venendo dal microenvironment del tumore, celle normali adiacente ai siti della metastasi potenziale, ma non potremmo dire se quelle celle fossero indigene al microenvironment o fossero state reclutate dal midollo osseo.„

Facendo uso dei modelli del mouse del petto, la prostata ed il cancro polmonare, Watnick ed i suoi colleghi confermati con gli esperimenti knockout che sia i tumori metastatici che non metastatici incitano le celle dal midollo-specifico dell'osso, monociti del trapianto e del gene del midollo osseo che esprimono la superficie Gr1 indicatore-a migrano ai polmoni. Tuttavia, i tumori non metastatici poi avviano questi monociti per produrre thrombospondin-1 rilasciando il prosaposin.

“Altri hanno indicato che i tumori reclutano i monociti ai siti metastatici futuri, che contribuiscono ad installare un ambiente permissivo affinchè le celle del tumore si riproducessero per metastasi,„ le note di Watnick. “I nostri risultati indicano che i tumori non metastatici fanno la stessa cosa, ma invece di creazione dell'ambiente permissivo, i monociti creano un ambiente refrattario producendo thrombospondin-1.„

Watnick pensa che questo trovare cri una finestra dell'opportunità terapeutica. “Se possiamo avviare i monociti reclutati dai tumori pro-metastatici per produrre thrombospondin-1 come quelli reclutati dai tumori non metastatici, potremo dirottare il meccanismo da cui i tumori creano i siti metastasi-permissivi per chiudere la porta su quei siti.„

Thrombospondin-1 stesso, tuttavia, è troppo grande per servire da droga e gli studi facendo uso delle versioni accorciate della proteina non stanno promettendo. Watnick ed i suoi collaboratori invece stanno mettendo a fuoco sul prosaposin. Per trovare la più piccola parte del prosaposin capace di attivazione del thrombospondin-1, il gruppo ha catturato ai 80 la regione acida amminica di prosaposin e la ha tagliuzzata giù poco a poco finché non isolassero un peptide dell'amminoacido cinque che potrebbe avviare la produzione thrombospondin-1 forte quanto la proteina integrale.

Una volta amministrato nei modelli del mouse di cancro metastatico, questo peptide ha diminuito significativamente la metastasi rispetto alle versioni rimescolate del peptide (con gli stessi amminoacidi ma nella sequenza differente), ma soltanto in mouse ai monociti capaci della produzione del thrombospondin-1.

In maniera sconvolgente, Watnick ed i suoi collaboratori egualmente hanno trovato che i pazienti di carcinoma della prostata di cui i tumori hanno espresso i livelli elevati del prosaposin hanno avuti sopravvivenza globale significativamente maggior che i pazienti di cui i tumori hanno espresso i bassi livelli di prosaposin. Quindi, con lavoro supplementare, Watnick crede che il peptide di prosaposin potrebbe essere le fondamenta per tumore e un metodo posizione-agnostico di trattamento o di impedire della metastasi in pazienti con i cancri avanzati.

“La dimensione di questo peptide le rende l'ideale per lo sviluppo della droga,„ Watnick dice. “È circa grande quanto gli inibitori della chinasi della tirosina quali Gleevec o Iressa e potrebbe potenzialmente essere formulato nei modi multipli per i tipi differenti di cancri. Potrei anche prevedere facendo uso di un agente terapeutico come questo peptide come terapia ausiliaria, per esempio appena come ora usiamo la chemioterapia o la terapia ormonale per cancro al seno.„

L'ufficio dello sviluppo della tecnologia e dell'innovazione dei bambini di Boston (TIDO) file le richieste di brevetto su questi peptidi, sui derivati del peptide e sui loro usi. Uno start-up è negli impianti.