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Os resultados sugerem que uma droga prosaposin-baseada poderia obstruir a propagação da metástase

O estudo esclarece papéis de proteínas anti-angiogenic em metástase discouraging e revela a droga potencial da anti-metástase

Estudando os papéis duas proteínas, thrombospondin-1 e prosaposin, jogo em metástase discouraging do cancro, uma equipa de investigação transatlântica identificaram um cinco-amino fragmento ácido do prosaposin que reduz significativamente a propagação metastática em modelos do rato da próstata, do peito e do câncer pulmonar. Os resultados sugerem que uma droga prosaposin-baseada poderia potencial obstruir a metástase em uma variedade de cancros.

A equipe de estudo, conduzida por Randolph Watnick, PhD, no hospital de crianças de Boston, no Vivek Mittal, PhD, na faculdade médica de Weill Cornell e no Lars Akslen, DM, PhD, na universidade de Bergen, liberou seus resultados na introdução de maio da descoberta do cancro do jornal.

A causa principal da mortalidade do cancro não é o tumor preliminar próprio, mas um pouco seu propagação-metástase-a outros lugar no corpo e na falha subseqüente do órgão. Os estudos precedentes por Watnick, um membro do programa vascular da biologia das crianças de Boston, e outro mostraram que os tumores capazes da metástase liberam as proteínas que ajudam a preparar HOME novas em órgãos distantes para sua descendência metastática.

O laboratório de Watnick tem mostrado igualmente previamente que os tumores que não podem se reproduzir por metástese o prosaposin da liberação. Esta proteína activa a expressão de um thrombospondin-1 chamado segunda proteína, um factor anti-angiogenic poderoso, nos tecidos onde as pilhas do tumor metastático poderiam potencial tomar a raiz. Thrombospondin-1 faz estes tecidos se não-permissivos resistentes à metástase.

“No passado, nós esforçamo-nos para determinar a fonte da produção thrombospondin-1,” Watnick diz. “Nós soubemos que estava vindo do microambiente do tumor, pilhas normais junto aos locais da metástase potencial, mas nós não poderíamos dizer se aquelas pilhas eram nativas ao microambiente ou tinham sido recrutadas da medula.”

Usando modelos do rato do peito, a próstata e o câncer pulmonar, Watnick e seus colegas confirmados com as experiências que os tumores metastáticos e não-metastáticos induzem pilhas da abóbora-específico do osso, monocytes do KO da transplantação e do gene da medula que expressam a superfície Gr1 marcador-a migram aos pulmões. Contudo, os tumores não-metastáticos provocam então estes monocytes para produzir thrombospondin-1 liberando o prosaposin.

“Outro mostraram que os tumores recrutam monocytes aos locais metastáticos futuros, que ajudam a estabelecer um ambiente permissivo para que as pilhas do tumor se reproduzam por metástese,” notas de Watnick. “Nossos resultados sugerem que os tumores não-metastáticos façam a mesma coisa, mas em vez de criar um ambiente permissivo, os monocytes criam um ambiente refractário produzindo thrombospondin-1.”

Watnick pensa que isto encontrar cria um indicador da oportunidade terapêutica. “Se nós podemos provocar os monocytes recrutados por tumores pro-metastáticos para produzir thrombospondin-1 como aqueles recrutados por tumores não-metastáticos, nós poderemos sequestrar o mecanismo por que os tumores criam locais metástase-permissivos para fechar a porta naqueles locais.”

Thrombospondin-1 próprio, contudo, é demasiado grande servir como uma droga, e os estudos que usam versões encurtadas da proteína não foram prometedores. Watnick e seus colaboradores pelo contrário estão focalizando no prosaposin. Para encontrar a parte a menor do prosaposin capaz de ativar thrombospondin-1, a equipe tomou a uns 80 a amino região ácida de prosaposin e talhou-a para baixo pouco a pouco até que isolou um peptide do ácido aminado cinco que poderia provocar a produção thrombospondin-1 tão fortemente quanto a proteína completo.

Quando administrado em modelos do rato do cancro metastático, este peptide reduziu significativamente a metástase comparada às versões scrambled do peptide (com os mesmos ácidos aminados mas na seqüência diferente), mas somente nos ratos com os monocytes capazes de produzir thrombospondin-1.

Impressionante, Watnick e seus colaboradores igualmente encontraram que os pacientes de cancro da próstata cujos os tumores expressaram uns níveis mais altos de prosaposin tiveram a sobrevivência total significativamente maior do que os pacientes cujos os tumores expressaram baixos níveis de prosaposin. Assim, com trabalho adicional, Watnick acredita que o peptide do prosaposin poderia ser a fundação para tumor e um método lugar-agnóstico de tratar ou de impedir a metástase nos pacientes com cancros avançados.

“O tamanho deste peptide faz-lhe o ideal para a revelação da droga,” Watnick diz. “É aproximadamente tão grande quanto inibidores da quinase da tirosina tais como Gleevec ou Iressa, e poderia potencial ser formulada em maneiras múltiplas para tipos diferentes de cancro. Eu poderia igualmente prever usando um agente terapêutico como este peptide como uma terapia adjuvante, por exemplo apenas como nós usamos agora a quimioterapia ou a terapia hormonal para o cancro da mama.”

O escritório da revelação da tecnologia e da inovação das crianças de Boston (TIDO) arquivou solicitudes de patente nestes peptides, em derivados do peptide e em seus usos. Uma empresa start-up está nos trabalhos.