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Le médicament GLYX-13 induit des résultats d'antidépresseur sans effets secondaires de médicament de rue

GLYX-13, un cousin moléculaire au ketamine, induit les résultats assimilés d'antidépresseur sans effets secondaires de médicament de rue, rapportés une étude financée par l'institut national de la santé mentale (NIMH) qui était le mois dernier publié en neuropsychopharmacologie.

Les affects importants de dépression environ 10 pour cent de la population adulte et est la deuxième principale cause de l'invalidité dans des adultes des États-Unis, selon l'Organisation Mondiale de la Santé. En dépit de la disponibilité de plusieurs différentes classes des médicaments d'antidépresseur tels que des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRIs), 30 à 40 pour cent d'adultes sont insensibles à ces médicaments. D'ailleurs, les ISRS prennent type des semaines au travail, qui augmente le risque pour le suicide.

Entrez dans les modulateurs de récepteur de NMDA (N-méthylique-D-aspartate). Pendant les années 1970, les chercheurs ont lié les récepteurs à apprendre et à mémoire. La biotechnologie et les sociétés pharmaceutiques pendant les années 1980 ont essayé d'appliquer les inhibiteurs chimiques à ces récepteurs comme des moyens d'éviter la rappe. Mais le blocage de ces récepteurs a mené à l'effet opposé--l'augmentation de la maladie cardio-vasculaire. Recherche dans le domaine amorti jusqu'à un antagoniste des récepteurs de glutamate déjà reconnu pour l'anesthésie, et connu sur les rues en tant que « offre spéciale K, » ketamine, effectué titres dans le 2000s tôt. Les études cliniques humaines ont expliqué que le ketamine peut écarter des symptômes dépressifs importants et bipolaires dans un délai de 2 heures de gestion et durent pendant plusieurs jours. Le Ketamine est chargé des effets secondaires graves comprenant la somnolence excessive, les hallucinations, et le comportement de toxicomanie.

Le « Ketamine a allumé le recul d'inducteur, » a dit Joseph Moskal, Ph.D., un neurobiologiste moléculaire à l'Université Northwestern et auteur supérieur d'étude. « Notre médicament, GLYX-13, est très différent. Il ne bloque pas le canal ionique de récepteur, qui peut représenter pourquoi il n'a pas les mêmes effets secondaires. »

Le voyage de Moskal avec GLYX-13 est venu environ de ses jours plus tôt en tant que camarade de cadres supérieurs dans le programme de recherche intra-muros de NIMH. Tandis qu'à NIMH, il a produit les molécules spécifiques, anticorps monoclonaux, pour employer en tant que sondes neuves pour comprendre des voies d'apprendre de la mémoire. Certains des anticorps qu'il a produits étaient pour des récepteurs de NMDA. Quand il a déménagé à l'Université Northwestern, Moskal a converti les anticorps en petites molécules de protéine. Consisté en seulement quatre acides aminés, GLYX-13 est l'une de ces molécules.

Les études électrophysiologiques et révisantes précédentes ont proposé ce GLYX-13, à la différence de ketamine, de mémoire améliorée et d'apprendre chez les rats, en particulier dans le moyeu ou le hippocampe de la mémoire du cerveau. Effets GLYX-13 analgésiques également produits. Utilisant des plusieurs les expériences comportementales et moléculaires de rat, l'équipe de recherche de Moskal ont vérifié quatre composés : GLYX-13, un inactif « a brouillé » la version de GLYX-13 qui a eu ses acides aminés permutés, de ketamine, et de la fluoxétine d'ISRS.

GLYX-13 et ketamine ont produit l'action de rapid (1 heure) et (24 heures) les effets comme un antidépresseur durables chez les rats. La fluoxétine, un ISRS qui prend type de 2-4 semaines à l'efficacité d'exposition chez l'homme, n'a pas produit un effet rapide d'antidépresseur dans cette étude. Comme prévu, le GLYX-13 brouillé a montré tous les effets comme un antidépresseur. Les chercheurs n'en ont observé aucun des effets secondaires mentionnés ci-dessus du ketamine chez les rats de GLYX-13-treated.

Les études de protéine ont indiqué une augmentation dans le hippocampe du récepteur NR2B de NMDA et d'un récepteur pour le glutamate AMPA appelé de messager chimique. Les études d'électrophysiologie en cette région du cerveau ont prouvé que GLYX-13 et ketamine ont produit la boîte de vitesses durable de signe dans des neurones, connus sous le nom de potentialisation à long terme/plasticité synaptique. Ce phénomène est essentiel en apprenant et la mémoire. Les chercheurs proposent comment GLYX-13 fonctionne : GLYX-13 déclenche l'activation des récepteurs de NR2B que cela mène à l'afflux de calciums intracellulaires et à l'expression d'AMPA, qui est alors responsable de la transmission accrue entre les neurones.

Les résultats sont compatibles avec des caractéristiques d'un test clinique récent de la phase 2, dans lequel une gestion unique de GLYX-13 a produit statistiquement des réductions significatives dans des rayures de dépression dans les patients qui avaient défailli la demande de règlement avec des antidépresseurs actuels. Les réductions étaient évidentes dans un délai de 24 heures et ont été persistées pour une moyenne de 7 jours. Après une dose unique de GLYX-13, l'efficacité de l'antidépresseur du médicament a presque doublé cela vu avec des la plupart des antidépresseurs conventionnels après 4-6 semaines de dosage. GLYX-13 a été bien toléré et il n'a pas produit des effets comme une schizophrénie l'uns des liés à d'autres agents de modulation de récepteur de NMDA.

Les récepteurs de NMDA ont besoin d'une molécule chacune des messangers chimiques acides aminés glutamate et glycine pour devenir activée. Moskal spécule que GLYX-13 grippe directement au site de glycine sur le récepteur de NMDA ou module indirectement comment la glycine fonctionne avec le récepteur. L'activation donnante droit de plus de récepteurs de NMDA et d'AMPA mène à une augmentation de la mémoire, apprenant--et effets d'antidépresseur. En revanche, le ketamine bloque seulement le récepteur de NMDA, mais augmente également l'activité du récepteur d'AMPA. La connaissance de ces mécanismes a pu mener au développement des antidépresseurs plus efficaces.

GLYX-13 maintenant est vérifié dans un essai répété d'antidépresseur de dose de la phase 2, où Moskal et ses collègues chez Naurex, Inc., une société de biotechnologie il ont fondé, espoir de trouver chez l'homme le dosage optimal pour le médicament. Ils veulent également voir si cette molécule, et d'autres l'aiment, règlent d'autres sous-types de récepteur de NMDA--il y a plus de 20 d'entre eux--et si cela fonctionnera sur d'autres troubles, tels que la schizophrénie, le trouble d'hyperactivité de déficit d'attention, et l'autisme.

« On pourrait appeler des modulateurs de NMDA tels que « des chevreaux du retour GLYX-13, «  » a dit Moskal. « Un ensemble d'outils que j'ai développé en 1983 prépare maintenant le terrain en 2013 pour le développement de la thérapeutique neuve possible qui peut fournir à des personnes souffrant de la dépression une option neuve précieuse de demande de règlement. »