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La droga GLYX-13 induce i risultati dell'antideprimente senza effetti secondari della droga di via

GLYX-13, un cugino molecolare alla ketamina, induce i simili risultati dell'antideprimente senza gli effetti secondari della droga di via, riferiti uno studio costituito un fondo per dall'istituto della salute mentale nazionale (NIMH) che è stata pubblicata il mese scorso in neuropsicofarmacologia.

Le influenze importanti della depressione circa 10 per cento della popolazione adulta ed è la seconda causa principale dell'inabilità negli adulti degli Stati Uniti, secondo l'organizzazione mondiale della sanità. Malgrado la disponibilità di varie classi di droghe antideprimenti quali gli inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina (SSRIs), 30 - 40 per cento degli adulti sono insensibili a questi farmaci. Inoltre, SSRIs richiede tipicamente le settimane a lavoro, che aumenta il rischio per il suicidio.

Entri nei modulatori del ricevitore di NMDA (N-metilico-D-aspartato). Negli anni 70, i ricercatori hanno collegato i ricevitori all'apprendimento ed alla memoria. La biotecnologia e le ditte farmaceutiche negli anni 80 hanno tentato di applicarsi gli stampi chimici a questi ricevitori come mezzi per impedire il colpo. Ma bloccare questi ricevitori piombo all'effetto opposto--l'aumento della malattia cardiovascolare. Ricerca nel campo inumidito fino ad un antagonista del ricevitore del glutammato già approvato per anestesia e conosciuto sulle vie come “speciale K,„ ketamina, resa a titoli nel primi anni '2000. Gli studi clinici umani hanno dimostrato che la ketamina può evitare maggiore ed i sintomi depressivi bipolari in 2 ore dell'amministrazione e durano parecchi giorni. La ketamina è carica di effetti secondari seri compreso l'eccessivi sonnolenza, allucinazioni e comportamento di abuso di sostanza.

“La ketamina ha acceso il backup del campo,„ ha detto Joseph Moskal, Ph.D., un neurobiologo molecolare alla Northwestern University ed autore senior di studio. “La nostra droga, GLYX-13, è molto differente. Non blocca il canale ionico del ricevitore, che possa rappresentare perché non ha gli stessi effetti secondari.„

Il viaggio di Moskal con GLYX-13 è venuto circa a partire dai suoi giorni più in anticipo come un collega del personale con anzianità di servizio nel programma di ricerca interno di NIMH. Mentre a NIMH, ha creato le molecole specifiche, anticorpi monoclonali, per usare come nuove sonde per capire le vie dell'apprendimento della memoria. Alcuni degli anticorpi che ha creato erano per i ricevitori di NMDA. Quando si è mosso verso la Northwestern University, Moskal ha convertito gli anticorpi in piccole molecole di proteina. Formato da soltanto quattro amminoacidi, GLYX-13 è una di queste molecole.

Gli studi elettrofisiologici e di condizionamenti precedenti hanno suggerito che GLYX-13, a differenza della ketamina, migliorasse la memoria e l'apprendimento nei ratti, specialmente nel hub o nell'ippocampo della memoria del cervello. Effetti analgesici anche prodotti GLYX-13. Facendo uso dei parecchi gli esperimenti comportamentistici e molecolari del ratto, gruppo di ricerca di Moskal hanno provato quattro composti: GLYX-13, un inattivo “ha rimescolato„ la versione di GLYX-13 che ha avuto sui amminoacidi riorganizzati, della ketamina e della fluoxetina di SSRI.

GLYX-13 e la ketamina hanno prodotto agire della rapida (1 ora) e (24 ore) gli effetti del tipo di antideprimente duraturi nei ratti. La fluoxetina, uno SSRI che cattura tipicamente a partire da 2-4 settimane ad efficacia di manifestazione in esseri umani, non ha prodotto un effetto rapido dell'antideprimente in questo studio. Come previsto, il GLYX-13 rimescolato ha mostrato tutti gli effetti del tipo di antideprimente. I ricercatori non ne hanno osservato degli effetti secondari suddetti della ketamina nei ratti di GLYX-13-treated.

Gli studi della proteina hanno indicato che un aumento nell'ippocampo del ricevitore NR2B di NMDA e di un ricevitore per il glutammato chimico del messaggero ha chiamato AMPA. Gli studi dell'elettrofisiologia in questa regione del cervello hanno indicato che GLYX-13 e la ketamina hanno prodotto la trasmissione duratura del segnale in neuroni, conosciuti come potenziamento a lungo termine/plasticità sinaptica. Questo fenomeno è essenziale nell'apprendimento e nella memoria. I ricercatori propongono come GLYX-13 funziona: GLYX-13 avvia l'attivazione che del ricevitore di NR2B quello piombo ad afflusso intracellulare del calcio ed all'espressione di AMPA, che è poi responsabile della comunicazione aumentata fra i neuroni.

I risultati sono coerenti con i dati da un test clinico recente di fase 2, in cui una singola amministrazione di GLYX-13 ha prodotto statisticamente le riduzioni significative dei punteggi della depressione in pazienti che avevano venuto a mancare il trattamento con gli antideprimente correnti. Le riduzioni erano evidenti in 24 ore e sono state persistite per una media dei 7 giorni. Dopo un d'una sola dose di GLYX-13, l'efficacia dell'antideprimente della droga quasi ha raddoppiato quella veduta con la maggior parte dei antideprimente convenzionali dopo 4-6 settimane di dosaggio. GLYX-13 è stato tollerato bene e non ne ha prodotto c'è ne degli effetti del tipo di schizofrenia connessi con altri agenti di modulazione del ricevitore di NMDA.

I ricevitori di NMDA hanno bisogno di una molecola ciascuna dei messangers chimici glutammato e glicina dell'amminoacido di essere attivata. Moskal specula che GLYX-13 direttamente lega al sito della glicina sul ricevitore di NMDA o indirettamente modula come la glicina funziona con il ricevitore. L'attivazione risultante di più ricevitori di AMPA e di NMDA piombo ad un aumento nella memoria, imparante--ed effetti dell'antideprimente. Al contrario, la ketamina blocca soltanto il ricevitore di NMDA, ma egualmente aumenta l'attività del ricevitore di AMPA. La conoscenza di questi meccanismi ha potuto piombo allo sviluppo di antideprimente più efficaci.

GLYX-13 ora sta provando in una prova ripetuta dell'antideprimente della dose di fase 2, dove Moskal ed i suoi colleghi a Naurex, Inc., una società di biotecnologia lui hanno fondato, speranza di trovare in esseri umani il dosaggio ottimale per la droga. Egualmente vogliono vedere se questa molecola ed altre lo gradiscono, regolamentano altri sottotipi del ricevitore di NMDA--c'è oltre 20 di loro--e se lavorerà ad altri disordini, quali la schizofrenia, il disordine dell'iperattività di deficit di attenzione e l'autismo.

“Si potrebbe chiamare i modulatori di NMDA quale “capretti di ritorno GLYX-13, “„ ha detto Moskal. “Un toolkit che ho sviluppato nel 1983 ora sta collocando la fase nel 2013 per lo sviluppo di nuova terapeutica possibile che può fornire alle persone che soffrono dalla depressione una nuova opzione apprezzata del trattamento.„