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A droga GLYX-13 induz resultados do antidepressivo sem efeitos secundários da droga de rua

GLYX-13, um primo molecular ao ketamine, induz resultados similares do antidepressivo sem os efeitos secundários da droga de rua, relatados um estudo financiado pelo instituto nacional da saúde mental (NIMH) que foi publicada no mês passado no Neuropsychopharmacology.

As influências principais da depressão aproximadamente 10 por cento da população adulta e são a segunda causa principal da inabilidade em adultos dos E.U., de acordo com a Organização Mundial de Saúde. Apesar da disponibilidade de diversas classes diferentes de drogas de antidepressivo tais como inibidores selectivos do reuptake da serotonina (SSRIs), 30 a 40 por cento dos adultos são sem resposta a estas medicamentações. Além disso, SSRIs toma tipicamente semanas ao trabalho, que aumenta o risco para o suicídio.

Entre em moduladores do receptor de NMDA (N-metílico-D-aspartato). Nos anos 70, os pesquisadores ligaram os receptors à aprendizagem e à memória. A biotecnologia e as companhias farmacéuticas nos anos 80 tentaram aplicar construtores químicos a estes receptors como meios impedir o curso. Mas obstruir estes receptors conduziu ao efeito oposto--a elevação da doença cardiovascular. Pesquisa no campo umedecido até um antagonista do receptor do glutamato já aprovado para a anestesia, e conhecido sobre as ruas como “K especial,” ketamine, feito título no 2000s adiantado. Os estudos clínicos humanos demonstraram que o ketamine pode defender fora o major e sintomas depressivos bipolares dentro de 2 horas da administração e do último por vários dias. O Ketamine é preocupante com os efeitos secundários sérios que incluem a sonolência, alucinação, e o comportamento excessivos do abuso de substâncias.

O “Ketamine iluminou o apoio do campo,” disse Joseph Moskal, Ph.D., um neurobiólogo molecular na Universidade Northwestern e autor superior do estudo. “Nossa droga, GLYX-13, é muito diferente. Não obstrui o canal do íon do receptor, que pode esclarecer porque não tem os mesmos efeitos secundários.”

A viagem de Moskal com GLYX-13 veio aproximadamente de seus dias mais adiantados como um companheiro do pessoal superior no programa de investigação interno de NIMH. Quando em NIMH, criou moléculas específicas, anticorpos monoclonais, para usar-se como pontas de prova novas para compreender caminhos da aprendizagem da memória. Alguns dos anticorpos que criou eram para os receptors de NMDA. Quando se transportou à Universidade Northwestern, Moskal converteu os anticorpos às moléculas de proteína pequenas. Compreendido de somente quatro ácidos aminados, GLYX-13 é uma destas moléculas.

Os estudos electrofisiológicos e condicionando precedentes sugeriram que GLYX-13, ao contrário do ketamine, aumentasse a memória e a aprendizagem nos ratos, particularmente no cubo ou no hipocampo da memória do cérebro. Efeitos GLYX-13 analgésicos igualmente produzidos. Usar-se diversa experiências comportáveis e moleculars do rato, a equipa de investigação de Moskal testou quatro compostos: GLYX-13, um inactivo “scrambled” a versão de GLYX-13 que teve seus ácidos aminados rearranjados, de ketamine, e do fluoxetine de SSRI.

GLYX-13 e o ketamine produziram o rapid que actua (1 hora) e duradouro (24 horas) antidepressivo-como efeitos nos ratos. O Fluoxetine, um SSRI que tomasse tipicamente de 2-4 semanas à eficácia da mostra nos seres humanos, não produziu um efeito rápido do antidepressivo neste estudo. Como esperado, o GLYX-13 scrambled mostrou alguns antidepressivo-como efeitos. Os pesquisadores não observaram nenhuns dos efeitos secundários acima mencionados do ketamine nos ratos de GLYX-13-treated.

Os estudos da proteína indicaram que um aumento no hipocampo do receptor NR2B de NMDA e de um receptor para o glutamato químico do mensageiro chamou AMPA. Os estudos da electrofisiologia nesta região do cérebro mostraram que GLYX-13 e o ketamine produziram a transmissão duradouro do sinal nos neurônios, conhecidos como a potenciação a longo prazo/plasticidade synaptic. Este fenômeno é essencial na aprendizagem e na memória. Os pesquisadores propor como GLYX-13 trabalha: GLYX-13 provoca a activação que do receptor de NR2B aquele conduz ao influxo intracelular do cálcio e à expressão de AMPA, que é então responsável para uma comunicação aumentada entre os neurônios.

Os resultados são consistentes com os dados de um ensaio clínico recente da fase 2, em que uma única administração de GLYX-13 produziu estatìstica reduções significativas em contagens da depressão nos pacientes que tinham falhado o tratamento com antidepressivos actuais. As reduções eram evidentes dentro de 24 horas e foram persistidas para uma média de 7 dias. Após uma única dose de GLYX-13, a eficácia do antidepressivo da droga dobrou quase aquela considerada com a maioria de antidepressivos convencionais após 4-6 semanas da dose. GLYX-13 foi tolerado bem e não produziu algum do esquizofrenia-como os efeitos associados com outros agentes de modulação do receptor de NMDA.

Os receptors de NMDA precisam uma molécula cada um dos messangers químicos glutamato e glicina do ácido aminado de tornar-se ativada. Moskal especula que GLYX-13 liga directamente ao local da glicina no receptor de NMDA ou modula indirectamente como a glicina trabalha com o receptor. A activação resultante de mais receptors de NMDA e de AMPA conduz a um aumento na memória, aprendendo--e efeitos do antidepressivo. Pelo contraste, o ketamine obstrui somente o receptor de NMDA, mas igualmente aumenta a actividade do receptor de AMPA. O conhecimento destes mecanismos podia conduzir à revelação de uns antidepressivos mais eficazes.

GLYX-13 está sendo testado agora em uma experimentação repetida do antidepressivo da dose da fase 2, onde Moskal e seus colegas em Naurex, Inc., uma empresa de biotecnologia ele fundem, esperança encontrar nos seres humanos a dose óptima para a droga. Igualmente querem ver se esta molécula, e outro gostam d, regulam outros subtipos do receptor de NMDA--há sobre 20 deles--e se trabalhará em outras desordens, tais como a esquizofrenia, a desordem da hiperactividade do deficit de atenção, e o autismo.

“Se poderia chamar moduladores de NMDA tais como “cabritos do retorno GLYX-13, “” disse Moskal. “Um conjunto de ferramentas que eu desenvolva em 1983 está ajustando agora a fase em 2013 para a revelação da terapêutica nova possível que pode fornecer os indivíduos que sofrem da depressão uma opção nova valiosa do tratamento.”