Inactivation et réfection du suppresseur de tumeur p53 : une entrevue avec M. Xin Lu, institut de Ludwig pour la cancérologie

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Pouvez-vous veuillez donner une brève introduction à p53 et au rôle majeur qu'il joue dans le cycle cellulaire et dans le cancer ?

Avant que nous parlions de p53, il est important de comprendre pourquoi les cellules cancéreuses sont un problème pour le fuselage. Les cellules cancéreuses se multiplient avec insouciance, refusent de mourir et métastaser gaiement pour installer l'atelier dans les places où elles n'appartiennent pas.

Et une protéine qui maintient des cellules saines de se comporter cette voie est un suppresseur de tumeur nommé p53. Cette protéine arrête les cellules potentiellement précancéreuses de la division et induit le suicide dans ceux qui sont endommagés au delà du réglage.

Comme on pouvait s'y attendre, le fonctionnement critique de p53 est perturbé ou amorti dans beaucoup de cancers.

Votre équipe de recherche a recensé la première fois l'iASPP comme inhibiteur de p53 de retour en 2003. Pouvez-vous veuillez expliquer ce qu'est l'iASPP et ce que votre recherche récente a indiqué au sujet du mécanisme par lequel elle inactive p53 ?

Notre recherche actuelle a regardé comment p53 est amorti dans les mélanomes avancés par une protéine nommée iASPP.

l'iASPP est un membre de la famille d'ASPP des protéines et est l'un des inhibiteurs le plus evolutionarily économisés de p53. Il grippe p53 et empêche la transcription et le fonctionnement d'apoptotique de p53.

Nous avons prouvé qu'un composé de protéine a nommé la cycline B1/cdk1, qui est exprimée aux hauts niveaux en cytoplasme des mélanomes avancés, induit une paire de modifications chimiques précises sur l'iASPP pour activer la protéine.

Une fois activé, l'iASPP est fait la navette dans le noyau, grippe à p53 et empêche éventuel sa capacité d'induire le suicide de cellules.

C'est la première fois qu'un tel mécanisme de l'inactivation p53 a été décrit.

Votre étude actuelle également explorée si le fonctionnement p53 pourrait être remis par l'activation de sabordage d'iASPP. Comment avez-vous essayé de faire ceci et étiez-vous couronné de succès en remettant le fonctionnement p53 ?

Pour découvrir comment remettre p53, nous avons traité des cellules de mélanome avec une Commission des petites molécules et avons recensé JNJ-7706621 (JNJ) comme meilleur inhibiteur de cyclinB1/cdk1.

Nous avons prouvé que p53 est empêché par deux protéines dans les cellules, l'iASPP et le MDM2 de mélanome. L'activité de la dernière protéine est connue pour être bloquée par une petite molécule Nutlin-3 appelé.

Quand JNJ et les Nutlin-3 ont été combinés, le plein fonctionnement de p53 a été remis en cellules de mélanome métastatique. Une telle demande de règlement a supprimé de manière significative la croissance tumorale chez les souris.

Les résultats de votre recherche étaient-ils étonnants ?

Nous avions recherché les inhibiteurs p53 en plus de MDM2 pendant quelque temps. Il gratifie, pour cette raison, pour découvrir que p53 fonctionnel dans le mélanome est normalement empêché par deux facteurs différents, iASPP et MDM2, au lieu d'un, comme a précédemment pensé.

Nos résultats fournissent également une épreuve de principe que les deux ces facteurs doivent être bloqué si p53 doit être avec succès remis en service en cellules cancéreuses.

Le pensez-vous seriez-vous possible pour employer la réfection du fonctionnement p53 pour améliorer des traitements du cancer existants ?

Oui, est ce vers ce que nous travaillons. Pour découvrir, nous avons traité les mélanomes avancés avec JNJ, Nutlin-3 et un médicament chimiothérapeutique utilisé dans le vemurafenib aujourd'hui nommé de clinique. Ce médicament empêche particulièrement BRAFV600E, une protéine mutée qui pilote la prolifération de cellule cancéreuse.

Avec une telle demande de règlement, les tumeurs avancées de mélanome dans les modèles précliniques de souris ont rétréci d'un plein 75% après 28 jours de demande de règlement. Ceci a des implications notables pour la demande de règlement des cancers dans lesquels p53 n'est pas muté mais est au lieu moitié fonctionellement amortie-rugueux de tous les cas de cancer.

Basé sur nos résultats, la meilleure stratégie en pareil cas pourrait être d'employer les associations médicamenteuses qui visent des voies multiples et parallèles impliquées dans le développement de tumeur et la maintenance.

De telles combinaisons des médicaments qui ont normalement l'efficacité à court terme pourraient réaliser un additif, sinon un effet synergique à long terme, aidant améliorent des traitements du cancer existants.

Quelle autre recherche doit être effectuée sur p53 ?

Il sera important d'élucider comment le terrain communal la voie recensée est dans d'autres types de tumeur qui expriment structurellement le type pourtant le p53 fonctionellement silencieux.

Combien important pensez-vous la recherche sur p53 serez-vous à l'avenir d'améliorer des traitements de mélanome ?

Il est important que les lecteurs comprennent que le mélanome métastatique est résistant au traitement et représente 80% des morts de cancer de la peau. La remise du fonctionnement p53 dans le mélanome est une stratégie thérapeutique attrayante et importante pour le contrat à terme d'améliorer des traitements du cancer, car presque 90% de mélanomes humains expriment le type sauvage fonctionellement défectueux p53.

Nutlin-3, un agoniste de p53, est actuel dans les tests cliniques mais souvent ne remet pas en service le fonctionnement p53 une fois seul utilisé.

Nous avons constaté que l'inhibition en simultané de MDM2 et d'iASPP avec des petites molécules a eu comme conséquence l'élimination d'apoptose et d'accroissement de p53-dependent des cellules de mélanome.

Remise en service de p53 avec l'apoptose induit d'inhibition de BRAFV600E et l'accroissement supprimé de mélanome, présentant une stratégie alternative essentielle pour le traitement de mélanome.

La recherche récente à l'université de Dundee a prouvé que le médicament Tenovin détruit des cellules cancéreuses dans des patients (CLL) de leucémie lymphocytaire chronique sans affecter le niveau de p53. Quelles sont vos pensées sur cette recherche ?

Tenovin remet en service p53 en visant les déacétylases SIRT1 et SIRT2, et le médicament empêche MDM2 d'empêcher p53. Ainsi Tenovin fonctionne par l'intermédiaire d'une voie assimilée comme Nutlin-3.

Basé sur nos découvertes, Tenovin peut collaborer avec JNJ pour remettre en service p53. Les travaux futurs sont nécessaires pour évaluer cette hypothèse.

Comment votre recherche a-t-elle été financée ?

Ce travail a été principalement financé par l'institut de Ludwig pour la cancérologie. Nos collaborateurs sont financés par le centre de recherche biomédicale d'Oxford NIHR, le consortium génomique structurel et le Conseil " Recherche " médical.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Le papier a été publié dans la question du 25 avril de la cellule cancéreuse.

En remettant p53 fonctionnez en cellules humaines de mélanome en empêchant l'iASPP nucléaire de MDM2 et de cycline B1/CDK1-Phosphorylated

Minute Lu, Hilde Breyssens, Salter de Victoria, Shan Zhong, Ying HU, Caroline Baer, Indrika Ratnayaka, Alex Sullivan, Nicholas R. Brown, Jane Endicott, Stefan Knapp, Benedikt M. Kessler, repère R. Middleton, chrétien Siebold, E. Yvonne Jones, Elena V. Sviderskaya, Jonathan Cebon, Thomas John, Otavia L. Caballero, Colin R. Goding, Xin Lu. Cellule cancéreuse. 25 avril 2013.

Au sujet de M. Xin Lu

GRANDE IMAGE de Xin LuM. Xin Lu est un membre de l'institut de Ludwig pour la cancérologie et le directeur de Ludwig à Oxford. Il est également professeur de biologie de cancer à l'université d'Oxford et de directeur.

La recherche de M. Lu est concentrée sur l'élimination de compréhension de tumeur. M. Lu était parmi les premiers chercheurs pour prouver que la protéine p53 de suppresseur de tumeur répond à l'activation d'oncogene et aux signes dommageables d'ADN.

Par la suite, il a vérifié l'interférence entre le p53 et les voies (RB) de suppresseur de tumeur de rétinoblastome, expliquant comment l'altération dans la voie de RB pourrait sensibiliser des cellules tumorales à l'apoptose de p53-induced.

Son laboratoire était également un du premier pour montrer comment activer sélecteur p53 pour détruire des cellules cancéreuses, par l'identification et la caractérisation de la famille evolutionarily économisée d'ASPP des protéines.

Des études actuelles sont concentrées sur vérifier le potentiel de l'ASPPs comme biomarqueurs et objectifs pour le développement des traitements anticancéreux nouveaux.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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