Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Inattivazione e ripristino del soppressore p53 del tumore: un'intervista con Dott. Xin Lu, istituto di Ludwig per ricerca sul cancro

IMMAGINE dell

Potete fare prego una breve introduzione a p53 ed al ruolo che importante svolge nel ciclo cellulare e nel cancro?

Prima che parliamo di p53, è importante capire perché le cellule tumorali sono un problema per l'organismo. Le cellule tumorali si moltiplicano avventato, rifiutano di morire e gioioso riprodurrsi per metastasi installare il reparto nei posti in cui non appartengono.

Ed una proteina che tiene le celle in buona salute dal comportamento del questo modo è un soppressore del tumore nominato p53. Questa proteina ferma le celle potenzialmente precancerose dalla divisione ed induce il suicidio in quelle che sono danneggiati oltre la riparazione.

Secondo le aspettative, la funzione critica di p53 è interrotta o fatta tacere in molti cancri.

Il vostro gruppo di ricerca in primo luogo ha identificato nel 2003 lo iASPP come inibitore di p53 indietro. Potete spiegare prego che cosa lo iASPP è e che cosa la vostra ricerca recente ha rivelato circa il meccanismo da cui inattiva p53?

La nostra ricerca corrente ha esaminato come p53 è fatto tacere nei melanomi avanzati una proteina nominata iASPP.

lo iASPP è un membro della famiglia di ASPP delle proteine ed è uno degli inibitori il più evolutionarily conservati di p53. Lega p53 ed inibisce la trascrizione e la funzione apoptotic di p53.

Abbiamo indicato che un complesso della proteina ha nominato il cyclin B1/cdk1, che è espresso agli alti livelli nel citoplasma dei melanomi avanzati, induciamo un paio delle modifiche chimiche precise su iASPP per attivare la proteina.

Una volta attivato, lo iASPP è mosso nel nucleo, lega a p53 ed infine inibisce la sua capacità di indurre il suicidio delle cellule.

Ciò è la prima volta che un tal meccanismo di inattivazione p53 è stato descritto.

Il vostro studio corrente anche esplorato se la funzione p53 potrebbe essere riparata dall'attivazione facente naufragare dello iASPP. Come avete tentato di fare questo e riuscivate nella riparazione della funzione p53?

Per scoprire come riparare p53, abbiamo curato le celle del melanoma con un comitato di piccole molecole ed abbiamo identificato JNJ-7706621 (JNJ) come il migliore inibitore di cyclinB1/cdk1.

Abbiamo indicato che p53 è inibito da due proteine nelle celle, nello iASPP e in MDM2 del melanoma. L'attività della proteina posteriore è conosciuta per essere bloccata da una piccola molecola chiamata Nutlin-3.

Quando JNJ e i Nutlin-3 si sono combinati, la funzione completa di p53 è stata riparata in celle metastatiche del melanoma. Tale trattamento ha soppresso significativamente la crescita del tumore in mouse.

Erano i risultati della vostra ricerca sorprendenti?

Stiamo cercando per un po di tempo gli inibitori p53 oltre a MDM2. , Quindi, sta compiacendosi per scoprire che p53 funzionale nel melanoma è inibito normalmente da due fattori differenti, iASPP e MDM2, invece di uno, come precedentemente ha pensato.

I nostri risultati egualmente forniscono una prova del principio che entrambi quei fattori devono essere bloccati se p53 deve essere riattivato con successo in cellule tumorali.

Lo pensate sareste possibile per usare il ripristino della funzione p53 per migliorare le terapie attuali del cancro?

Sì, quello è cui stiamo lavorando verso. Per scoprire, abbiamo trattato i melanomi avanzati con JNJ, Nutlin-3 e una droga chemioterapeutica utilizzata nel vemurafenib oggi nominato della clinica. Questa droga specificamente inibisce BRAFV600E, una proteina mutata quella proliferazione di cellula tumorale delle unità.

Con tale trattamento, i tumori avanzati del melanoma nei modelli preclinici del mouse si sono restretti da un 75% pieno dopo i 28 giorni del trattamento. Ciò ha implicazioni notevoli per il trattamento dei cancri in cui p53 non è mutato ma è invece metà dal punto di vista funzionale fatta tacere-ruvido di tutti i casi del cancro.

Sulla base dei nostri risultati, la migliore strategia in tali casi potrebbe essere di usare le combinazioni della droga che mirano alle vie multiple e parallele in questione nello sviluppo del tumore ed alla manutenzione.

Tali combinazioni di droghe che hanno normalmente efficacia a breve termine potrebbero raggiungere un additivo, se non un effetto sinergico a lungo termine, aiutanti migliorano le terapie attuali del cancro.

Che ulteriore ricerca deve essere effettuata su p53?

Sarà importante delucidare come il terreno comunale la via identificata è in altri tipi del tumore che esprimono strutturalmente p53 selvaggio tipo eppure dal punto di vista funzionale silenzioso.

Quanto importante pensate la ricerca su p53 sarete in futuro del miglioramento delle terapie del melanoma?

Per i lettori è importante capire che il melanoma metastatico sia resistente al trattamento e rappresenti 80% delle morti del cancro di interfaccia. La riparazione della funzione p53 nel melanoma è una strategia terapeutica attraente ed importante per il futuro del miglioramento delle terapie del cancro, poichè quasi 90% dei melanomi umani esprimono p53 selvaggio tipo dal punto di vista funzionale difettoso.

Nutlin-3, un agonista di p53, è corrente nei test clinici ma spesso non riesce a riattivare la funzione p53 una volta usato da solo.

Abbiamo trovato che l'inibizione concorrente di MDM2 e di iASPP con le piccole molecole ha provocato il apoptosis di p53-dependent e la soppressione della crescita delle celle del melanoma.

La riattivazione di p53 insieme ad inibizione di BRAFV600E ha indotto il apoptosis ed ha soppresso la crescita del melanoma, presentante una strategia alternativa cruciale per la terapia del melanoma.

La ricerca recente all'università di Dundee ha indicato che la droga Tenovin uccide le cellule tumorali nei pazienti cronici di leucemia (CLL) linfocitaria senza pregiudicare il livello di p53. Che cosa sono i vostri pensieri su questa ricerca?

Tenovin riattiva p53 mirando ai deacetylases SIRT1 e SIRT2 e la droga impedisce MDM2 l'inibizione del p53. Così Tenovin funziona via una simile via come Nutlin-3.

Sulla base dei nostri risultati, Tenovin può collaborare con JNJ per riattivare p53. I lavori futuri sono necessari verificare questa ipotesi.

Come la vostra ricerca è stata costituita un fondo per?

Questo lavoro pricipalmente è stato costituito un fondo per dall'istituto di Ludwig per ricerca sul cancro. I nostri collaboratori sono costituiti un fondo per dal centro di ricerca biomedico di Oxford NIHR, dal consorzio strutturale di genomica e dal Consiglio di ricerca medica.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Il documento è stato pubblicato nell'emissione del 25 aprile della cellula tumorale.

Riparando p53 funzioni in celle umane del melanoma inibendo lo iASPP nucleare di Cyclin e di MDM2 B1/CDK1-Phosphorylated

Minuto LU, Hilde Breyssens, Salter di Port Victoria, Shan Zhong, Ying Hu, Caroline Baer, Indrika Ratnayaka, Alex Sullivan, Nicholas R. Brown, Jane Endicott, Stefan Knapp, Benedikt M. Kessler, segno R. Middleton, cristiano Siebold, E. Yvonne Jones, Elena V. Sviderskaya, Jonathan Cebon, Thomas John, Otavia L. Caballero, Colin R. Goding, Xin LU. Cellula tumorale. 25 aprile 2013.

Circa Dott. Xin Lu

GRANDE IMMAGINE di Xin LUIl Dott. Xin Lu è un membro dell'istituto di Ludwig per ricerca sul cancro ed il Direttore di Ludwig a Oxford. È egualmente professore di biologia del Cancro all'università di Oxford e di Direttore.

La ricerca del Dott. Lu è messa a fuoco su soppressione di comprensione del tumore. Il Dott. Lu era fra i primi ricercatori per indicare che la proteina p53 del soppressore del tumore risponde sia all'attivazione dell'oncogene che ai segnali offensivi del DNA.

Successivamente, ha studiato l'interferenza fra il p53 e le vie (RB) del tumore-soppressore di retinoblastoma, dimostranti come le alterazioni nella via del RB potrebbero sensibilizzare le cellule tumorali al apoptosis di p53-induced.

Il suo laboratorio era egualmente uno del primo per mostrare come attivare selettivamente p53 per uccidere le cellule tumorali, con l'identificazione e la caratterizzazione della famiglia evolutionarily conservata di ASPP delle proteine.

Gli studi correnti sono messi a fuoco sullo studio del potenziale del ASPPs come i biomarcatori ed obiettivi per lo sviluppo delle terapie anticancro innovarici.

April Cashin-Garbutt

Written by

April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Inattivazione e ripristino del soppressore p53 del tumore: un'intervista con Dott. Xin Lu, istituto di Ludwig per ricerca sul cancro. News-Medical. Retrieved on September 21, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20130612/Tumor-suppressor-p53-inactivation-and-restoration-an-interview-with-Dr-Xin-Lu-Ludwig-Institute-for-Cancer-Research.aspx.

  • MLA

    Cashin-Garbutt, April. "Inattivazione e ripristino del soppressore p53 del tumore: un'intervista con Dott. Xin Lu, istituto di Ludwig per ricerca sul cancro". News-Medical. 21 September 2020. <https://www.news-medical.net/news/20130612/Tumor-suppressor-p53-inactivation-and-restoration-an-interview-with-Dr-Xin-Lu-Ludwig-Institute-for-Cancer-Research.aspx>.

  • Chicago

    Cashin-Garbutt, April. "Inattivazione e ripristino del soppressore p53 del tumore: un'intervista con Dott. Xin Lu, istituto di Ludwig per ricerca sul cancro". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20130612/Tumor-suppressor-p53-inactivation-and-restoration-an-interview-with-Dr-Xin-Lu-Ludwig-Institute-for-Cancer-Research.aspx. (accessed September 21, 2020).

  • Harvard

    Cashin-Garbutt, April. 2018. Inattivazione e ripristino del soppressore p53 del tumore: un'intervista con Dott. Xin Lu, istituto di Ludwig per ricerca sul cancro. News-Medical, viewed 21 September 2020, https://www.news-medical.net/news/20130612/Tumor-suppressor-p53-inactivation-and-restoration-an-interview-with-Dr-Xin-Lu-Ludwig-Institute-for-Cancer-Research.aspx.