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Inactivação e restauração do supressor p53 do tumor: uma entrevista com Dr. Xin Lu, instituto de Ludwig para a investigação do cancro

IMAGEM do ARTIGO de Xin Lu

Por favor pode você dar uma breve introdução a p53 e ao papel que importante joga no ciclo de pilha e no cancro?

Antes que nós falemos sobre p53, é importante compreender porque as células cancerosas são um problema para o corpo. As células cancerosas multiplicam recklessly, recusam morrer e reproduzir-se por metástese alegre para estabelecer a loja nos lugares onde não pertencem.

E uma proteína que mantem pilhas saudáveis de se comportar esta maneira é um supressor do tumor nomeado p53. Esta proteína para pilhas potencial precancerous de dividir-se e induz o suicídio naqueles que são danificadas além do reparo.

Não surpreendentemente, a função crítica de p53 é interrompida ou silenciada em muitos cancros.

Sua equipa de investigação identificou primeiramente o iASPP como um inibidor de p53 para trás em 2003. Por favor pode você explicar o que o iASPP é e o que sua pesquisa recente revelou sobre o mecanismo por que neutraliza p53?

Nossa pesquisa actual olhou como p53 é silenciado em melanoma avançadas por uma proteína nomeada iASPP.

o iASPP é um membro da família de ASPP das proteínas e é um dos inibidores o mais evolutionarily conservados de p53. Liga p53 e inibe a transcrição e a função apoptotic de p53.

Nós mostramos que um complexo da proteína nomeou o cyclin B1/cdk1, que é expressado em níveis elevados no citoplasma de melanoma avançadas, induzimos um par de alterações químicas precisas no iASPP para activar a proteína.

Quando ativado, o iASPP shuttled no núcleo, liga a p53 e inibe finalmente sua capacidade para induzir o suicídio da pilha.

Isto é a primeira vez que tal mecanismo da inactivação p53 estêve descrito.

Seu estudo actual igualmente explorado se a função p53 poderia ser restaurada andando rapidamente a activação do iASPP. Como você tentou fazer este e era você bem sucedido em restaurar a função p53?

Para descobrir como restaurar p53, nós tratamos pilhas da melanoma com um painel de moléculas pequenas e identificamos JNJ-7706621 (JNJ) como o melhor inibidor de cyclinB1/cdk1.

Nós mostramos que p53 está inibido por duas proteínas em pilhas, em iASPP e em MDM2 da melanoma. A actividade da última proteína é sabida para ser obstruída por uma molécula pequena chamada Nutlin-3.

Quando JNJ e os Nutlin-3 foram combinados, a função completa de p53 foi restaurada em pilhas metastáticas da melanoma. Tal tratamento suprimiu significativamente o crescimento do tumor nos ratos.

Eram os resultados de sua pesquisa surpreendentes?

Nós temos procurado os inibidores p53 além do que MDM2 por algum tempo. , Está gratificando conseqüentemente para descobrir que p53 funcional na melanoma está inibido normalmente por dois factores diferentes, iASPP e MDM2, em vez de um, como pensou previamente.

Nossos resultados igualmente fornecem uma prova do princípio que ambos aqueles factores precisem de ser obstruídos se p53 deve ser reactivated com sucesso nas células cancerosas.

Você pensa-o seria possível para usar a restauração da função p53 para melhorar terapias existentes do cancro?

Sim, aquele é o que nós estamos trabalhando para. Para encontrar, nós tratamos melanoma avançadas com o JNJ, o Nutlin-3 e uma droga quimioterapêutica usada no vemurafenib hoje nomeado da clínica. Esta droga inibe especificamente BRAFV600E, uma proteína transformada que conduza a proliferação de célula cancerosa.

Com tal tratamento, os tumores avançados da melanoma em modelos pré-clínicos do rato encolheram por um 75% completo após 28 dias do tratamento. Isto tem implicações notáveis para o tratamento dos cancros em que p53 não é transformado mas é pelo contrário metade funcional silenciada-áspero de todos os exemplos do cancro.

Baseado em nossos resultados, a melhor estratégia nesses casos pôde ser usar as combinações da droga que visam os caminhos múltiplos, paralelos envolvidos na revelação do tumor e a manutenção.

Tais combinações de drogas que têm normalmente a eficácia a curto prazo poderiam conseguir um aditivo, se não um efeito sinérgico a longo prazo, ajudando melhoram terapias existentes do cancro.

Que pesquisa mais adicional precisa de ser realizada em p53?

Será importante explicar como a terra comum o caminho identificado está em outros tipos do tumor que expressam estrutural o selvagem-tipo contudo p53 funcional silencioso.

Como importante você pensa a pesquisa sobre p53 será no futuro de melhorar terapias da melanoma?

É importante para leitores compreender que a melanoma metastática é resistente ao tratamento e esclarece 80% de mortes do cancro de pele. Restaurar a função p53 na melanoma é uma estratégia terapêutica atractiva e importante para o futuro de melhorar terapias do cancro, porque quase 90% de melanoma humanas expressam o selvagem-tipo funcional defeituoso p53.

Nutlin-3, um agonista de p53, está actualmente nos ensaios clínicos mas frequentemente não reactivate a função p53 quando usado apenas.

Nós encontramos que a inibição simultânea de MDM2 e de iASPP com moléculas pequenas conduziu ao apoptosis de p53-dependent e à supressão do crescimento de pilhas da melanoma.

O Reactivation de p53 junto com a inibição de BRAFV600E induziu o apoptosis e suprimiu o crescimento da melanoma, apresentando uma estratégia alternativa crucial para a terapia da melanoma.

A pesquisa recente na universidade de Dundee mostrou que a droga Tenovin mata células cancerosas em pacientes crônicos da leucemia (CLL) lymphocytic sem afetar o nível de p53. Que são seus pensamentos nesta pesquisa?

Tenovin reactivates p53 visando os deacetylases SIRT1 e SIRT2, e a droga impede que MDM2 iniba p53. Assim Tenovin funciona através de um caminho similar como Nutlin-3.

Baseado em nossos resultados, Tenovin pode trabalhar junto com JNJ para reactivate p53. O trabalho futuro é necessário testar esta hipótese.

Como sua pesquisa foi financiada?

Este trabalho foi financiado principalmente pelo instituto de Ludwig para a investigação do cancro. Nossos colaboradores são financiados pelo centro de pesquisa biomedicável de Oxford NIHR, pelo consórcio estrutural da genómica e pelo Conselho de investigação médica.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

O papel foi publicado na introdução do 25 de abril da célula cancerosa.

Restaurando p53 funcione em pilhas humanas da melanoma inibindo o iASPP nuclear de MDM2 e de Cyclin B1/CDK1-Phosphorylated

Acta Lu, Hilde Breyssens, Salter de Victoria, Shan Zhong, Ying Hu, Caroline Baer, Indrika Ratnayaka, Alex Sullivan, Nicholas R. Brown, Jane Endicott, Stefan Knapp, Benedikt M. Kessler, Mark R. Middleton, cristão Siebold, E. Yvonne Jones, Elena V. Sviderskaya, Jonathan Cebon, Thomas John, Otavia L. Caballero, Colin R. Goding, Xin Lu. Célula cancerosa. O 25 de abril 2013.

Sobre o Dr. Xin Lu

IMAGEM GRANDE de Xin LuO Dr. Xin Lu é um membro do instituto de Ludwig para a investigação do cancro e o director de Ludwig em Oxford. É igualmente professor da biologia do cancro na universidade de Oxford e de director.

A pesquisa do Dr. Lu é centrada sobre a supressão compreensiva do tumor. O Dr. Lu estava entre os primeiros pesquisadores para mostrar que a proteína p53 do supressor do tumor responde à activação do oncogene e aos sinais prejudiciais do ADN.

Subseqüentemente, investigou a interferência entre o p53 e os caminhos (RB) do tumor-supressor do retinoblastoma, demonstrando como as alterações no caminho do RB poderiam sensibilizar pilhas do tumor ao apoptosis de p53-induced.

Seu laboratório era igualmente um do primeiro para mostrar como activar selectivamente p53 para matar células cancerosas, com a identificação e a caracterização da família evolutionarily conservada de ASPP das proteínas.

Os estudos actuais são centrados sobre a investigação do potencial do ASPPs como biomarkers e alvos para a revelação de terapias anticancerosas novas.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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