Desactivación y restauración del supresor p53 del tumor: una entrevista con el Dr. Xin Lu, instituto de Luis para la investigación de cáncer

IMAGEN del ARTÍCULO de Xin Lu

¿Puede usted dar por favor una introducción abreviada a p53 y al papel importante que desempeña en el ciclo celular y en cáncer?

Antes de que hablemos de p53, es importante entender porqué las células cancerosas son un problema para la carrocería. Las células cancerosas se multiplican imprudentemente, rehusan morir y alegremente extenderse por metástasis para fijar el taller en lugares en donde no pertenecen.

Y una proteína que guarda las células sanas de comportarse esta manera es un supresor del tumor nombrado p53. Esta proteína para las células potencialmente precancerosas de la división e induce suicidio en los que se dañen más allá de la reparación.

Naturalmente, la función crítica de p53 se rompe o se impone silencio en muchos cánceres.

Su equipo de investigación primero determinó el iASPP como inhibidor de p53 detrás en 2003. ¿Puede usted explicar por favor cuáles es el iASPP y lo que reveló su investigación reciente sobre el mecanismo por el cual desactiva p53?

Nuestra investigación actual observaba cómo p53 es impuesto silencio en melanomas avanzados por una proteína nombrada iASPP.

el iASPP es una pieza de la familia de ASPP de proteínas y es uno de los inhibidores lo más evolutionarily posible conservados de p53. Ata p53 e inhibe la transcripción y la función apoptotic de p53.

Mostramos que un complejo de la proteína nombró el cyclin B1/cdk1, que se expresa en los niveles en el citoplasma de melanomas avanzados, inducimos a un par de modificaciones químicas exactas en iASPP que active la proteína.

Cuando está activado, el iASPP se va y en el núcleo, ata a p53 e inhibe final su capacidad de inducir suicidio de la célula.

Éste es la primera vez que tal mecanismo de la desactivación p53 se ha descrito.

Su estudio actual también explorado si la función p53 se podría restablecer por la activación del iASPP que echaba a pique. ¿Cómo usted tentativa hacer esto y era usted acertado en restablecer la función p53?

Para destapar cómo restablecer p53, tratamos las células del melanoma con un panel de pequeñas moléculas y determinamos JNJ-7706621 (JNJ) como el mejor inhibidor de cyclinB1/cdk1.

Mostramos que p53 es inhibido por dos proteínas en células, iASPP y MDM2 del melanoma. La actividad de la última proteína se sabe para ser cegada por una pequeña molécula llamada Nutlin-3.

Cuando JNJ y los Nutlin-3 fueron combinados, la función completa de p53 fue restablecida en células metastáticas del melanoma. Tal tratamiento suprimió importante incremento del tumor en ratones.

¿Eran los resultados de su investigación asombrosamente?

Hemos estado buscando los inhibidores p53 además de MDM2 por algún tiempo. , Por lo tanto, está agradando para destapar que p53 funcional en melanoma es inhibido normalmente por dos diversos factores, iASPP y MDM2, en vez de uno, como pensó previamente.

Nuestros resultados también proporcionan una prueba del principio que ambos factores necesiten ser cegados si se va p53 a ser reactivado con éxito en células cancerosas.

¿Usted lo piensa sería posible utilizar la restauración de la función p53 para perfeccionar terapias existentes del cáncer?

Sí, eso es hacia lo que estamos trabajando. Para descubrir, tratamos melanomas avanzados con JNJ, Nutlin-3 y una droga quimioterapéutica usada en el vemurafenib hoy nombrado de la clínica. Esta droga inhibe específicamente BRAFV600E, una proteína transformada que impulse la proliferación de célula cancerosa.

Con tal tratamiento, los tumores avanzados del melanoma en modelos preclínicos del ratón se encogieron por un 75% completo después de 28 días de tratamiento. Esto tiene implicaciones notables para el tratamiento de los cánceres en los cuales p53 no es transformado pero es en lugar de otro mitad funcionalmente impuesta silencio-áspero de todos los casos del cáncer.

De acuerdo con nuestros resultados, la mejor estrategia en estos casos pudo ser utilizar las combinaciones de la droga que apuntan los caminos múltiples, paralelos implicados en el revelado del tumor y mantenimiento.

Tales combinaciones de las drogas que tienen normalmente eficacia a corto plazo podrían lograr un añadido, si no un efecto sinérgico a largo plazo, ayudando perfeccionan terapias existentes del cáncer.

¿Qué otra investigación necesita ser realizada en p53?

Será importante aclarar cómo el campo común el camino determinado está en otros tipos del tumor que expresen estructural el salvaje-tipo con todo p53 funcionalmente silencioso.

¿Cómo importante usted piensa la investigación sobre p53 estará en el futuro de perfeccionar terapias del melanoma?

Es importante que los programas de lectura entiendan que el melanoma metastático es resistente al tratamiento y explica el 80% de muertes del cáncer de piel. Restablecer la función p53 en melanoma es una estrategia terapéutica atractiva e importante para el futuro de perfeccionar terapias del cáncer, pues los casi 90% de melanomas humanos expresan el salvaje-tipo funcionalmente defectuoso p53.

Nutlin-3, un agonista de p53, está actualmente en juicios clínicas pero no puede a menudo reactivar la función p53 cuando está utilizado solamente.

Encontramos que la inhibición simultánea de MDM2 y del iASPP con las pequeñas moléculas dio lugar a apoptosis de p53-dependent y a la supresión del incremento de las células del melanoma.

La reactivación de p53 así como la inhibición de BRAFV600E indujo apoptosis y suprimió el incremento del melanoma, presentando una estrategia alternativa crucial para la terapia del melanoma.

La investigación reciente en la universidad de Dundee mostró que la droga Tenovin mata a las células cancerosas en pacientes crónicos de la leucemia (CLL) linfocítica sin afectar al nivel de p53. ¿Cuáles son sus pensamientos en esta investigación?

Tenovin reactiva p53 apuntando los deacetylases SIRT1 y SIRT2, y la droga evita que MDM2 inhiba p53. Tenovin funciona tan vía un camino similar como Nutlin-3.

De acuerdo con nuestras conclusión, Tenovin puede trabajar así como JNJ para reactivar p53. El trabajo futuro es necesario probar esta hipótesis.

¿Cómo su investigación fue financiada?

Este trabajo fue financiado principal por el instituto de Luis para la investigación de cáncer. Al Consejo de Investigación médico financian a nuestros colaboradores el centro de investigación biomédico de Oxford NIHR, el consorcio estructural de la genómica y.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

El papel se ha publicado en la aplicación del 25 de abril la célula cancerosa.

Restableciendo p53 funcione en células humanas del melanoma inhibiendo el iASPP nuclear de MDM2 y de Cyclin B1/CDK1-Phosphorylated

Minuto Lu, Hilde Breyssens, salador de Victoria, Shan Zhong, Ying Hu, Caroline Baer, Indrika Ratnayaka, Alex Sullivan, Nicholas R. Brown, Jane Endicott, Stefan Knapp, Benedikt M. Kessler, marca R. Middleton, cristiano Siebold, E. Yvonne Jones, Elena V. Sviderskaya, Jonatán Cebon, Thomas Juan, Otavia L. Caballero, Colin R. Goding, Xin Lu. Célula cancerosa. 25 de abril 2013.

Sobre el Dr. Xin Lu

IMAGEN GRANDE de Xin LuEl Dr. Xin Lu es una pieza del instituto de Luis para la investigación de cáncer y el director de Luis en Oxford. Ella es también profesor de la biología del cáncer en la universidad de Oxford y del director.

La investigación del Dr. Lu se centra en la supresión de comprensión del tumor. El Dr. Lu estaba entre los primeros investigadores para mostrar que la proteína p53 del supresor del tumor responde a la activación del oncogene y a las señales perjudiciales de la DNA.

Posteriormente, ella investigó diafonía entre el p53 y los caminos (RB) del tumor-supresor del retinoblastoma, demostrando cómo los cambios en el camino del RB podrían sensibilizar las células del tumor al apoptosis de p53-induced.

Su laboratorio era también uno del primer para mostrar cómo activar selectivamente p53 para matar a las células cancerosas, con la identificación y la caracterización de la familia evolutionarily conservada de ASPP de proteínas.

Los estudios actuales se centran en la investigación del potencial del ASPPs como biomarkers y objetivos para el revelado de terapias anticáncer nuevas.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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