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Les chercheurs recensent deux candidats prometteurs pour le développement des médicaments pour combattre l'adénovirus

Les petits groupes structurels et la modélisation numérique peuvent mener au modèle rationnel des médicaments pour combattre l'adénovirus

Les scientifiques au ministère de l'énergie des États-Unis le laboratoire national de Brookhaven ont recensé deux candidats prometteurs pour le développement des médicaments contre l'adénovirus humain, une cause des mal s'échelonnant des rhumes aux troubles gastro-intestinaux à l'oeil rose. Un article publié dans des lettres de la FEBS, un tourillon de la fédération des sociétés biochimiques européennes, décrit comment les chercheurs tamisés par des milliers de composés pour déterminer ce que pourraient bloquer les effets d'une enzyme virale principale ils avaient précédemment étudié dans le petit groupe niveau atomique.

« Cette recherche est un exemple grand du potentiel pour le modèle rationnel de médicament, » a dit la betterave fourragère de Walter d'auteur important, un biologiste au laboratoire de Brookhaven. « A basé sur des études de la structure niveau atomique d'une enzyme qui est essentielle pour la maturation de l'adénovirus et comment cette enzyme devient actif-conduite à la lumière nationale du synchrotron de Brookhaven (NSLS) Source-nous a employé la modélisation numérique pour rechercher les composés qui pourraient nuire de la cette enzyme et a examiné les meilleurs candidats dans le laboratoire. »

Sur 140.000 composés dans une base de données nationale, les scientifiques ont recensé deux qu'ils comptent pouvoir se transformer en agents antiviraux à l'adénovirus de combat.

Le besoin de tels composés antiviraux provient de la diversité des adénovirus humains et leurs effets omniprésents, Mangel a dit. Les adénovirus entraînent beaucoup de types des maladies respiratoires (manifestations y compris parmi les recrues militaires), des pneumonies d'enfance, et d'oeil infection-et peuvent même jouer un rôle dans l'obésité. Ils sont particulièrement dangereux pour des personnes avec l'immunité nuie, telle que des receveurs et des patients présentant le SIDA.

Avec plus de 50 variétés entraînant cette gamme des maladies, c'est les scientifiques peu probables développera un vaccin universellement efficace pour éviter toutes les tensions d'adénovirus avant l'infection, Mangel a dit. Mais une chose toute la part de tensions d'adénovirus est un mécanisme courant d'effectuer les particules neuves de virus une fois qu'une infection prend racine. La désignation d'objectifs de ce mécanisme avec l'approche antivirale de médicaments-le adoptée par le Brookhaven équipe-peut être une voie viable de lutter toutes les tensions d'adénovirus.

La betterave fourragère a fonctionné avec des scientifiques William McGrath et Vito Graziano de Brookhaven de camarade, avec Kathy Zabrocka, un stagiaire de l'Université de Stanford qui conduisait un internat d'étudiant préparant une licence dans son laboratoire. La recherche établie sur le laboratoire de la betterave fourragère de travail a commencé des années plus tôt pour déchiffrer la structure niveau atomique de la protéinase d'adénovirus, une enzyme économisée dans toutes toutes les tensions du virus qui fend des protéines pendant l'ensemble des particules neuves de virus.

« Une fois que ces protéines sont fendues, la particule neuf synthétisée de virus est infectieuse, » betterave fourragère expliquée. « Si ces protéines ne sont pas fendues, puis l'infection est interrompue. Ainsi, les inhibiteurs de la protéinase d'adénovirus devraient être les agents antiviraux efficaces contre toutes les tensions d'adénovirus, » il a dit.

Sur plusieurs années, le groupe de la betterave fourragère a constaté que l'activité de l'enzyme a été hautement réglementée par des deux cofacteurs, un petit morceau d'une protéine différente d'adénovirus et l'ADN viral. Les structures seule de l'enzyme et en présence de ses cofacteurs, déterminées par la cristallographie de rayon X au NSLS, ont indiqué les régions principales qui pourraient servir d'objectifs potentiels à bloquer l'activation des enzymes ou à protéine-fendre la capacité.

« Tout ce qui est resté était de trouver les composés qui grippent à ces objectifs pour empêcher l'enzyme de fonctionner, » Mangel a dit.

Pour trouver ces composés, les scientifiques avaient l'habitude une technique DOCKing appelé, qui nécessite de sonder de calcul une région de la structure des protéines contre des bases de données des petites molécules pour déterminer ce qui pourrait gripper le plus fortement. Hors d'une base de données de 140.000 composés potentiels, les scientifiques ont recensé 30 molécules prévues pour adapter les meilleurs et commandés échantillons à déterminer l'activité d'inhibiteur.

Deux des molécules que l'arrimage a recensées se sont avérés être d'excellents inhibiteurs de la protéinase d'adénovirus. Aux concentrations qui ont empêché la protéinase d'adénovirus, ces mêmes composés n'ont pas empêché autre, enzymes assimilées. Ainsi, les composés semblent être les inhibiteurs spécifiques de l'enzyme d'adénovirus.

Les molécules recensées sont toujours trop grandes pour être livrées comme médicaments. Ainsi les scientifiques travaillent pour éplucher vers le bas la taille dans le modèle d'un composé de la seconde génération basé sur les parties obligatoires des deux inhibiteurs. On s'attend à ce que cette molécule neuve écrive promptement les cellules adénovirus-infectées et le grippage plus fortement à la protéinase d'adénovirus.

« Ce travail devrait préparer le terrain pour le développement des traitements efficaces contre tous les types d'infections d'adénovirus, » Mangel a dit.