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I ricercatori identificano due candidati di promessa per lo sviluppo delle droghe per combattere l'adenovirus

I dettagli strutturali e la modellistica di calcolo possono piombo a progettazione razionale delle droghe per combattere l'adenovirus

Gli scienziati al Dipartimento per l'energia di Stati Uniti il laboratorio nazionale del Brookhaven hanno identificato due candidati di promessa per lo sviluppo delle droghe contro l'adenovirus umano, una causa dei disturbi che variano dai freddo ai disordini gastrointestinali all'occhio rosa. Un articolo pubblicato nelle lettere della FEBS, un giornale della federazione delle società biochimiche europee, descrive come i ricercatori setacciati con migliaia di composti per determinare quale potrebbero bloccare gli effetti di un enzima virale chiave precedentemente avevano studiato in dettaglio di livellolivello atomico.

“Questa ricerca è un grande esempio del potenziale per progettazione razionale della droga,„ ha detto la barbabietola da foraggio di Walter dell'autore principale, un biologo al laboratorio di Brookhaven. “Ha basato sugli studi della sulla struttura livella atomico di un enzima che è essenziale per la maturazione dell'adenovirus e come quell'enzima è attivo-condotto all'indicatore luminoso nazionale del sincrotrone di Brookhaven (NSLS) Sorgente-noi ha usato la modellistica di calcolo da cercare i composti che potrebbero interferire con questo enzima ed ha esaminato i migliori candidati in laboratorio.„

Su 140.000 composti in un database nazionale, gli scienziati hanno identificato due che pensano potere girarsi negli agenti antivirali verso l'adenovirus di combattimento.

L'esigenza di tali composti antivirali proviene dalla diversità degli adenovirus umani ed i loro effetti onnipresenti, Mangel ha detto. Gli adenovirus causano molti tipi di malattie respiratorie (scoppi compresi fra le reclute militari), di polmoniti di infanzia e di occhi infezione-e possono anche svolgere un ruolo nell'obesità. Sono particolarmente pericolosi per le persone con immunità alterata, quali i destinatari del trapianto ed i pazienti con l'AIDS.

Con più di 50 varietà che causano questo intervallo delle malattie, è scienziati improbabili svilupperà un vaccino universalmente efficace per impedire tutti gli sforzi dell'adenovirus prima dell'infezione, Mangel ha detto. Ma una cosa tutta l'azione di sforzi dell'adenovirus è un meccanismo comune di fabbricazione delle particelle nuove del virus una volta che un'infezione mette radici. L'ottimizzazione del quel meccanismo con l'approccio antivirale delle droghe- adottato dal Brookhaven gruppo-può essere un modo possibile combattere tutti gli sforzi dell'adenovirus.

La barbabietola da foraggio ha funzionato con gli scienziati William McGrath e Vito Graziano di Brookhaven del collega, con Kathy Zabrocka, uno studente dalla Stanford University che stava conducendo un internato dello studente non laureato nel suo laboratorio. La ricerca sviluppata sul laboratorio della barbabietola da foraggio del lavoro ha iniziato gli anni più presto per decifrare della la struttura livella atomico della proteinasi dell'adenovirus, un enzima conservato in tutto tutti gli sforzi del virus che fende le proteine durante il montaggio di nuove particelle del virus.

“Una volta che quelle proteine sono fendute, la particella recentemente sintetizzata del virus è contagiosa,„ barbabietola da foraggio spiegata. “Se quelle proteine non sono fendute, quindi l'infezione è abortita. Quindi, gli inibitori della proteinasi dell'adenovirus dovrebbero essere efficaci agenti antivirali contro tutti gli sforzi dell'adenovirus,„ ha detto.

In parecchi anni, il gruppo della barbabietola da foraggio ha trovato che l'attività dell'enzima altamente è stata regolamentata da due cofattori, da un piccolo pezzo di altra proteina dell'adenovirus e dal DNA virale. Le strutture dell'enzima da solo ed in presenza dei sui cofattori, determinate mediante cristallografia a raggi x al NSLS, hanno rivelato le regioni chiave che potrebbero servire da obiettivi potenziali per il blocco dell'attivazione degli enzimi o la proteina-fenditura dell'abilità.

“Tutto che rimanesse era di trovare i composti che legano a questi obiettivi per impedire l'enzima il funzionamento,„ Mangel ha detto.

Per trovare questi composti, gli scienziati hanno usato una tecnica chiamata DOCKing, che comporta informaticamente sondare una regione della struttura della proteina contro i database di piccole molecole per determinare quale potrebbe legare il più forte. Da un database di 140.000 composti potenziali, gli scienziati hanno identificato 30 molecole prevedute per misura i migliori e campioni ordinati da provare ad attività dell'inibitore.

Due delle molecole che l'aggancio ha identificato sono risultato essere inibitori eccellenti della proteinasi dell'adenovirus. Alle concentrazioni che hanno inibito la proteinasi dell'adenovirus, questi stessi composti non hanno inibito altro, simili enzimi. Quindi, i composti sembrano essere inibitori specifici dell'enzima dell'adenovirus.

Le molecole identificate sono ancora troppo grandi essere consegnate come droghe. Così gli scienziati stanno lavorando per sbucciare giù la dimensione nella progettazione di un composto di seconda generazione basato sopra le parti obbligatorie dei due inibitori. Questa nuova molecola si pensa che prontamente fornisca le celle e la legatura adenovirus-infettate più strettamente alla proteinasi dell'adenovirus.

“Questo lavoro dovrebbe aprire la strada per lo sviluppo di efficaci droghe contro tutti i tipi di infezioni dell'adenovirus,„ Mangel ha detto.