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Los investigadores determinan a dos candidatos prometedores al revelado de drogas para combate el adenovirus

Los detalles estructurales y el modelado de cómputo pueden llevar al diseño racional de drogas para combate el adenovirus

Los científicos en el Ministerio de los E.E.U.U. de laboratorio nacional de Brookhaven de la Energía han determinado a dos candidatos prometedores al revelado de drogas contra adenovirus humano, una causa de las dolencias que colocaban de fríos a los desordenes gastrointestinales al aro rosado. Un papel publicado en cartas del FEBS, un gorrón de la federación de sociedades bioquímicas europeas, describe cómo los investigadores tamizados con millares de composiciones para determinar cuáles puede ser que cieguen los efectos de una enzima viral dominante habían estudiado previamente en detalle del atómico-nivel.

“Esta investigación es un gran ejemplo del potencial para el diseño racional de la droga,” dijo al autor importante Gualterio Mangel, biólogo en el laboratorio de Brookhaven. “Basó en los estudios de la estructura del atómico-nivel de una enzima que es esencial para la maduración del adenovirus y cómo esa enzima activo-se conducto en la luz nacional del sincrotrón de Brookhaven (NSLS) Fuente-nosotros utilizó el modelado de cómputo a explorar para las composiciones que pudieron interferir con esta enzima y probó a los mejores candidatos del laboratorio.”

Las composiciones de 140,000 en una base de datos nacional, los científicos determinaron dos que preveen poder girar en agentes antivirus al adenovirus del combate.

La necesidad de tales composiciones antivirus proviene la diversidad de adenovirus humanos y sus efectos ubicuos, Mangel dijo. Los adenovirus causan muchos tipos de enfermedades respiratorias (brotes incluyendo entre reclutas militares), de pulmonías de la niñez, y de aro infección-y pueden incluso desempeñar un papel en obesidad. Son determinado peligrosos para los individuos con inmunidad empeorada, tal como beneficiarios del trasplante y pacientes con los SIDA.

Con más de 50 variedades causando este alcance de enfermedades, es científicos inverosímiles desarrollará una vacuna universal efectiva para prevenir todas las deformaciones del adenovirus antes de la infección, Mangel dijo. Pero una cosa toda la parte de las deformaciones del adenovirus es un mecanismo común de hacer nuevas partículas del virus una vez que una infección toma la raíz. El alcance de ese mecanismo con la aproximación antivirus de las drogas- tomada por el Brookhaven persona-puede ser una manera viable de luchar todas las deformaciones del adenovirus.

Mangel trabajó con los científicos Guillermo McGrath y Vito Graciano de Brookhaven de la persona, junto con Kathy Zabrocka, un estudiante de la Universidad de Stanford que conducto una prácticas del estudiante en su laboratorio. La investigación construida sobre el laboratorio de Mangel del trabajo inició años anterior para descifrar la estructura del atómico-nivel de la proteinasa del adenovirus, una enzima conservada en todas las deformaciones del virus que hiende las proteínas durante el montaje de las nuevas partículas del virus.

“Una vez que se hienden esas proteínas, el virus nuevamente sintetizado que la partícula es infecciosa,” Mangel explicó. “Si esas proteínas no se hienden, después se aborta la infección. Así, los inhibidores de la proteinasa del adenovirus deben ser agentes antivirus efectivos contra todas las deformaciones del adenovirus,” él dijo.

Durante varios años, el grupo de Mangel encontró que la actividad de la enzima fue regulada altamente por dos cofactores, un pequeño pedazo de otra proteína del adenovirus y la DNA viral. Las estructuras de la enzima solamente y en presencia de sus cofactores, determinadas por cristalografía de la radiografía en el NSLS, revelaron las regiones dominantes que podrían servir como objetivos potenciales para cegar la activación de la enzima o proteína-hender capacidad.

“Todo que permanecía era encontrar las composiciones que atan a estos objetivos para evitar que funcione la enzima,” Mangel dijo.

Para encontrar estas composiciones, los científicos utilizaron una técnica llamada DOCKing, que exige de cómputo el sondar de una región de la estructura de la proteína contra las bases de datos de pequeñas moléculas para determinar cuál pudo atar lo más fuertemente posible. Fuera de una base de datos de 140.000 composiciones potenciales, los científicos determinaron 30 moléculas previstas para ajustar las muestras mejores y pedidas a probar para la actividad del inhibidor.

Dos de las moléculas que el muelle determinó resultaron ser inhibidores excelentes de la proteinasa del adenovirus. En las concentraciones que inhibieron la proteinasa del adenovirus, estas mismas composiciones no inhibieron otra, enzimas similares. Así, las composiciones aparecen ser inhibidores específicos de la enzima del adenovirus.

Las moléculas determinadas siguen siendo demasiado grandes ser entregadas como drogas. Los científicos están trabajando tan para pelar hacia abajo la talla en el diseño de una composición de segunda generación basada sobre las porciones obligatorias de los dos inhibidores. Se prevee que esta nueva molécula incorpore fácilmente las células y lazo adenovirus-infectados más apretado a la proteinasa del adenovirus.

“Este trabajo debe pavimentar la manera para el revelado de drogas efectivas contra todos los tipos de infecciones del adenovirus,” Mangel dijo.