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La découverte fournit la preuve que l'anomalie génétique responsable du syndrome de Down peut être supprimée

L'amortissement couronné de succès de 1 chromosome 21 avance la recherche de translation et surmonte le premier obstacle majeur aux cellules souche dérivées « de traitement de chromosome » dedans - patient - dans la culture

Les scientifiques à l'université de la Faculté de Médecine du Massachusetts sont les premiers pour déterminer qu'un chromosome X naturel « hors de contact » peut être recheminé pour neutraliser le chromosome supplémentaire responsable de la trisomie 21, également connu comme syndrome de Down, une affection génétique caractérisée par handicap cognitif.

La découverte fournit la première preuve que l'anomalie génétique fondamentale responsable du syndrome de Down peut être supprimée en cellules dans la culture (in vitro). Ceci prépare le terrain pour que les chercheurs étudient les pathologies de cellules et de recensent des voies de la taille du génome impliquées dans le trouble, un objectif qui a évasif jusqu'ici prouvé. Faire ainsi améliorera la compréhension du scientifique du syndrome de Down fondamental de biologie fondamentale et peut aide jour déterminer les objectifs thérapeutiques potentiels pour de futurs traitements. Les détails de l'étude par Jiang étaient et autres publiés en ligne en nature.

« La dernière décennie a vu des avances grandes dans les efforts pour rectifier des troubles de gène unique, commençant par des cellules in vitro et dans plusieurs cas avançant à in vivo et tests cliniques, » a dit l'auteur important Jeanne B. Lawrence, PhD, professeur de cellule et de biologie du développement à l'université de la Faculté de Médecine du Massachusetts. « À côté de contraste, la rectification génétique des centaines de gènes en travers d'un chromosome supplémentaire entier est demeurée en dehors du royaume de la possibilité. Notre espoir est celui pour des personnes vivant avec le syndrome de Down, ce épreuve-de-principal ouvre le multiple excitant les avenues neuves pour étudier le trouble maintenant, et l'introduit dans le royaume de la recherche de considération sur le concept du « therapy de chromosome à l'avenir. »

Les êtres humains sont nés avec 23 paires de chromosomes, y compris deux chromosomes sexuels, pour un total de 46 en chaque cellule. Les personnes avec le syndrome de Down sont nées avec trois (plutôt que deux) copies du chromosome 21, et cette « trisomie 21" entraîne l'invalidité cognitive, maladie d'Alzheimer de tôt-début ; et un risque plus grand de dysfonctionnement de leucémie, d'insuffisances cardiaques et immunisé et de système endocrinien d'enfance. À la différence des affections génétiques provoquées par un gène unique, la rectification génétique d'un chromosome entier en cellules trisomiques a été au delà du royaume de la possibilité, même en cellules cultivées.

Armant le pouvoir du gène XIST appelé d'ARN, qui est normalement responsable de « arrêter » un des deux chromosomes de X a trouvé dans les mammifères femelles, scientifiques de Faculté de Médecine d'UMass ont prouvé que la copie supplémentaire des chromosomes 21 responsables du syndrome de Down peut être amortie dans le laboratoire utilisant les cellules souche patient-dérivées.

Le fonctionnement naturel du gène de XIST, situé sur le chromosome X, est d'amortir effectivement un des deux chromosomes de X en cellules féminines, rendant l'expression des gènes de X-linked assimilée à celle des hommes, qui ont juste un chromosome X. Le grand ARN de XIST est produit tôt à l'étude à partir d'un des chromosomes de X de la femelle deux, et ce le seul ARN alors « peint » le chromosome X et modifie sa structure de sorte que son ADN ne puisse pas être exprimé aux protéines de produit et à d'autres composantes. Ceci rend effectivement la plupart des gènes sur le chromosome supplémentaire inactives.

Lawrence et le collègue Lisa Hall PhD, professeur d'aide à la recherche de cellule et de biologie du développement à UMMS, sont devenus motivés par l'idée que cet effet pourrait être reproduit dans un chromosome supplémentaire 21 en les cellules et juin trisomiques Jiang, PhD, instructeur de cellule et biologie du développement à UMMS, travaillés avec M. Lawrence pour commencer un projet de recherche pour insérer le gène de XIST dans un chromosome 21 - supporté par le financement de NIH pour le travail à haut risque et à haute impression. Ils ont fonctionné pour faire ceci en cellules souche pluripotent induites dérivées des cellules de fibroblaste données par un patient de syndrome de Down parce que les cellules souche ont la capacité spéciale de former différents types de cellules des fuselages. Leur travail a prouvé que le grand gène de XIST pourrait être inséré à un emplacement spécifique dans le chromosome utilisant la technologie de nucléase (ZFN) de doigt à zinc, un outil principal fourni par des collaborateurs chez Sangamo BioSciences, Inc., une société de biotechnologie basée à Richmond, la Californie. En outre, l'ARN du gène inséré de XIST a effectivement réprimé des gènes en travers du chromosome supplémentaire, l'expression du gène de retour nivelle aux niveaux presque normaux et à amortir effectivement le chromosome.

Ceci qui trouve ouvre les avenues neuves multiples pour que les scientifiques de translation étudient le syndrome de Down des voies pas précédemment possibles. La détermination des pathologies de cellules et des voies fondamentales de gène responsables du syndrome a difficile précédemment prouvé, à cause de la complexité du trouble et de la variation génétique et épigénétique normale entre les gens et les cellules. Par exemple, quelques études antérieures ont proposé que la prolifération cellulaire dans des patients de syndrome de Down puisse être nuie, mais des différences entre les gens et les lignées cellulaires l'ont rendu difficile de conclure ceci définitivement. En réglant l'expression du gène de XIST, Lawrence et les collègues pouvaient comparer les cultures autrement identiques des cellules de syndrome de Down, avec et sans l'expression du chromosome supplémentaire. Ce qu'elles ont montré est que les cellules de syndrome de Down ont des défectuosités dans la prolifération cellulaire et dans la différenciation cellulaire neurale, qui sont renversées en amortissant un chromosome 21 par XIST.

« Ceci met en valeur le potentiel de ce modèle expérimental neuf d'étudier une foule de différentes questions dans différents cellule-types humains, et dans le syndrome de Down la souris modélise » a dit Lawrence. « Nous avons maintenant un puissant outil pour recenser et étudier les pathologies cellulaires et en raison directement influencé par voies de la sur-expression du chromosome 21. »

« M. Lawrence a armé le pouvoir d'un procédé naturel de viser l'expression de gène anormal en cellules qui ont un numéro anormal des chromosomes, » a dit le Carter d'Anthony, PhD, des instituts nationaux de l'institut national de santé des sciences médicales générales, qui ont en partie supporté l'étude. « Son travail fournit un outil neuf qui pourrait fournir des analyses nouvelles dans la façon dont des gènes sont amortis sur une échelle chromosomique, et dans les procédés pathologiques liés aux troubles de chromosome tels que le syndrome de Down. »

Les découvertes neuves effectuées utilisant cette approche ont pu un jour recenser la thérapeutique neuve pour des troubles de chromosome comme le syndrome de Down. « À court terme la rectification des cellules de syndrome de Down dans la culture accélère l'étude de la pathologie de cellules et de la recherche de translation dans la thérapeutique, mais également pour le développement plus à long terme et potentiel « des traitements de chromosome », qui utilise des stratégies épigénétiques pour régler des chromosomes, est maintenant au moins concevable. Puisque les stratégies thérapeutiques pour des anomalies chromosomiques courantes comme le syndrome de Down ont suscité trop peu d'attention trop longtemps, dans l'intérêt des millions de patients et de leurs familles en travers des USA et du monde, nous devons essayer.  » a dit Lawrence.

Lawrence et les collègues emploieront maintenant cette technologie pour vérifier si le « traitement de chromosome » peut rectifier les pathologies vues dans des modèles de souris de syndrome de Down.