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La scoperta fornisce la prova che il difetto genetico responsabile di sindrome di Down può essere soppresso

Riuscito fare tacere di 1 cromosoma 21 avanza la ricerca di traduzione e supera il primo ostacolo principale “al paziente in- di terapia del cromosoma„ - cellule staminali derivate nella cultura

Gli scienziati all'università di facoltà di medicina di Massachusetts sono i primi per stabilire che un cromosoma X naturale “fuori dall'opzione„ possa essere ridiretto per neutralizzare il cromosoma extra responsabile di sindrome di Down 21, anche conosciuto come sindrome di Down, una malattia genetica caratterizzata da danno conoscitivo.

La scoperta fornisce la prima prova che il difetto genetico di fondo responsabile di sindrome di Down può essere soppresso in celle nella cultura (in vitro). Ciò apre la strada affinchè i ricercatori studi le patologie delle cellule ed identificare le vie genoma di ampiezza implicate nel disordine, uno scopo che finora ha provato evasivo. Agire in tal modo migliorerà la comprensione dello scienziato della biologia di base che è alla base di sindrome di Down e può guida giorna stabilire gli obiettivi terapeutici potenziali per le terapie future. I dettagli dello studio da Jiang et al. sono stati pubblicati online in natura.

“L'ultima decade ha veduto i grandi avanzamenti negli sforzi per correggere i disordini del unico gene, a cominciare dalle celle in vitro ed in parecchi casi che avanzano ad in vivo e nei test clinici,„ ha detto l'autore principale Jeanne B. Lawrence, il PhD, professore della cella & della biologia dello sviluppo all'università di facoltà di medicina di Massachusetts. “Al contrario, la correzione genetica delle centinaia di geni attraverso un intero cromosoma extra è rimanere fuori del regno della possibilità. La nostra speranza è quella per le persone che vivono con sindrome di Down, questo prova-de-principale apre i nuovi viali emozionanti multipli per lo studio del disordine ora ed introduce nel regno della ricerca di considerazione sul concetto “del therapy del cromosoma in futuro.„

Gli esseri umani nascono con 23 paia dei cromosomi, compreso due cromosomi sessuali, per complessivamente 46 in ogni cella. La gente con sindrome di Down nasce con tre (piuttosto che due) copie del cromosoma 21 e questa “sindrome di Down 21" causa l'inabilità conoscitiva, morbo di Alzheimer di presto-inizio; e un maggior rischio di leucemia di infanzia, di difetti del cuore e di disfunzione del sistema immune ed endocrino. A differenza delle malattie genetiche causate da un singolo gene, la correzione genetica di intero cromosoma in celle trisomiche è stata oltre il regno della possibilità, anche in celle coltivate.

Sfruttando la potenza del gene del RNA ha chiamato XIST, che è normalmente responsabile “dello spegnere„ uno dei due cromosomi X trovati in mammiferi femminili, scienziati della facoltà di medicina di UMass hanno indicato che la copia extra dei cromosomi 21 responsabili di sindrome di Down può essere fatta tacere in laboratorio facendo uso delle cellule staminali paziente-derivate.

La funzione naturale del gene di XIST, situata sul cromosoma X, è efficacemente di fare tacere uno dei due cromosomi X in celle femminili, rendendo l'espressione dei geni X-collegati simile a quella degli uomini, che hanno appena un cromosoma X. Il grande RNA di XIST è prodotto presto in via di sviluppo da uno dei cromosomi X della femmina due e questo RNA unico poi “dipinge„ il cromosoma X e modifica la sua struttura in moda da non potere esprimere il suo DNA alle proteine dei prodotti e ad altre componenti. Ciò efficacemente rende la maggior parte dei geni sul cromosoma extra inattivi.

Il PhD di Lisa Corridoio del collega e di Lawrence, l'assistente universitario della ricerca della cella e la biologia dello sviluppo a UMMS, sono stato motivati dall'idea che questo effetto potrebbe essere ripiegato in un cromosoma extra 21 delle celle e di giugno trisomici Jiang, PhD, istruttore della cella e biologia dello sviluppo a UMMS, lavorati con il Dott. Lawrence per cominciare un progetto di ricerca per inserire il gene di XIST in un cromosoma 21 - di supporto dal finanziamento di NIH per il lavoro ad alto rischio e ad alto impatto. Hanno funzionato per fare questo in cellule staminali pluripotent incitate derivate dalle celle del fibroblasto donate da un paziente di sindrome di Down perché le cellule staminali hanno la capacità speciale di formare i tipi differenti delle cellule degli organismi. Il loro lavoro ha indicato che il grande gene di XIST potrebbe essere inserito ad una posizione specificata nel cromosoma facendo uso della tecnologia della nucleasi (ZFN) del dito di zinco, uno strumento chiave fornito dai collaboratori a Sangamo BioSciences, Inc., una società di biotecnologia basata a Richmond, la California. Ancora, il RNA dal gene inserito di XIST efficacemente ha represso i geni attraverso il cromosoma extra, l'espressione genica di ritorno livella ai livelli quasi normali e efficacemente a fare tacere il cromosoma.

Ciò che trova apre i nuovi viali multipli affinchè gli scienziati di traduzione studi sindrome di Down nei modi non precedentemente possibili. La determinazione le patologie delle cellule e delle vie di fondo del gene responsabili della sindrome precedentemente ha provato difficile, a causa della complessità del disordine e della variazione genetica ed epigenetica normale fra la gente e le celle. Per esempio, alcuni studi priori hanno suggerito che la proliferazione delle cellule nei pazienti di sindrome di Down potesse essere alterata, ma differenze fra la gente e le linee cellulari lo hanno reso difficile concludere definitivo questo. Gestendo l'espressione del gene di XIST, Lawrence ed i colleghi potevano confrontare le culture altrimenti identiche delle celle di sindrome di Down, con e senza l'espressione del cromosoma extra. Che cosa hanno mostrato è che le celle di sindrome di Down hanno difetti nella proliferazione delle cellule e nella differenziazione neurale delle cellule, di cui tutt'e due sono invertiti facendo tacere un cromosoma 21 XIST.

“Questo evidenzia il potenziale di questo nuovo modello sperimentale di studiare una miriade di domande differenti nei cella-tipi umani differenti ed in sindrome di Down il mouse modella„ ha detto Lawrence. “Ora abbiamo uno strumento potente per l'identificazione e lo studio delle patologie cellulari e direttamente incastrato vie dovuto sovraespressione del cromosoma 21.„

“Il Dott. Lawrence ha sfruttato la potenza di un trattamento naturale mirare all'espressione genica anormale in celle che hanno un numero aberrante dei cromosomi,„ ha detto Anthony Carter, PhD, degli istituti nazionali dell'istituto nazionale della salubrità delle scienze mediche generali, che hanno supportato parzialmente lo studio. “Il suo lavoro fornisce un nuovo strumento che potrebbe rendere le comprensioni novelle in come i geni sono fatti tacere su un disgaggio cromosomico e nei trattamenti patologici connessi con i disordini del cromosoma quale sindrome di Down.„

Le nuove scoperte fatte facendo uso di questo approccio hanno potuto l'un giorno identificare la nuova terapeutica per i disordini del cromosoma come sindrome di Down. “A breve termine la correzione delle celle di sindrome di Down nella cultura accelera lo studio su patologia delle cellule e su ricerca di traduzione su terapeutica, ma anche per lo sviluppo più a lungo termine e potenziale “delle terapie del cromosoma„, che utilizza le strategie epigenetiche per regolamentare i cromosomi, ora è almeno concepibile. Poiché le strategie terapeutiche per le anomalie cromosomiche comuni come sindrome di Down hanno ricevuto per troppo tempo troppo poco attenzione, per milioni di pazienti e di loro famiglie attraverso gli Stati Uniti ed il mondo, dobbiamo provare. „ ha detto Lawrence.

Lawrence ed i colleghi ora useranno questa tecnologia per provare se “la terapia del cromosoma„ può correggere le patologie vedute nei modelli del mouse di sindrome di Down.