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A descoberta fornece a evidência que o defeito genético responsável para Síndrome de Down pode ser suprimido

O silêncio bem sucedido de 1 cromossoma 21 avança a pesquisa translational e supera o primeiro obstáculo principal do “às células estaminais derivadas da terapia cromossoma” dentro - paciente - na cultura

Os cientistas na universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts são os primeiros para estabelecer que um cromossoma de X natural “fora do interruptor” pode ser redistribuído para neutralizar o cromossoma extra responsável para a síndrome de down 21, igualmente sabido como Síndrome de Down, uma desordem genética caracterizada pelo prejuízo cognitivo.

A descoberta fornece a primeira evidência que o defeito genético subjacente responsável para Síndrome de Down pode ser suprimido nas pilhas na cultura (in vitro). Isto pavimenta a maneira para que os pesquisadores estudem as patologias da pilha e identifiquem os caminhos genoma-largos implicados na desordem, um objetivo que prove até agora indescritível. Fazer assim melhorará a compreensão do cientista da biologia básica que é a base de Síndrome de Down e pode ajuda dia estabelecer alvos terapêuticos potenciais para as terapias futuras. Os detalhes do estudo por Jiang foram publicados e outros em linha na natureza.

“A última década considerou grandes avanços nos esforços para corrigir desordens do único-gene, começando com as pilhas in vitro e em diversos casos que avançam a in vivo e em ensaios clínicos,” disse o autor principal Jeanne B. Lawrence, PhD, professor da pilha & da biologia desenvolvente na universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts. “Pelo contraste, a correcção genética das centenas de genes através de um cromossoma extra inteiro permaneceu fora do reino da possibilidade. Nossa esperança é aquela para os indivíduos que vivem com a Síndrome de Down, este prova--principal abre avenidas novas de excitação múltiplas para estudar a desordem agora, e trá-las no reino da pesquisa da consideração sobre o conceito do “do therapy cromossoma no futuro.”

Os seres humanos são nascidos com os 23 pares de cromossomas, incluindo dois cromossomas de sexo, para um total de 46 em cada pilha. Os povos com Síndrome de Down são nascidos com três (um pouco do que dois) cópias do cromossoma 21, e esta “síndrome de down 21" causa a inabilidade cognitiva, doença de Alzheimer do cedo-início; e um risco maior de deficiência orgânica o imune e de glândula endócrina do sistema da leucemia da infância, dos defeitos do coração e. Ao contrário das desordens genéticas causadas por um único gene, a correcção genética de um cromossoma inteiro em pilhas trisómicas foi além do reino da possibilidade, mesmo em pilhas cultivadas.

Aproveitando a potência do gene do RNA chamou XIST, que é normalmente responsável para “desligar” um dos dois cromossomas de X encontrados em mamíferos fêmeas, cientistas da Faculdade de Medicina de UMass mostraram que a cópia extra dos cromossomas 21 responsáveis para Síndrome de Down pode ser silenciada no laboratório usando células estaminais paciente-derivadas.

A função natural do gene de XIST, situada no cromossoma de X, é silenciar eficazmente um dos dois cromossomas de X em pilhas fêmeas, fazendo a expressão de genes X-ligados similar àquela dos homens, que têm apenas um cromossoma de X. O grande RNA de XIST é produzido cedo durante o processo de desenvolvimento de um dos cromossomas de X da fêmea dois, e este RNA original então “pinta” o cromossoma de X e altera sua estrutura de modo que seu ADN não possa ser expressado às proteínas do produto e aos outros componentes. Isto torna eficazmente a maioria dos genes no cromossoma extra inactivos.

Lawrence e o colega Lisa Salão PhD, o professor adjunto da pesquisa da pilha e a biologia desenvolvente em UMMS, tornaram-se motivado pela ideia que este efeito pôde ser replicated em um cromossoma extra 21 nas pilhas e em junho trisómicos Jiang, PhD, instrutor da pilha e biologia desenvolvente em UMMS, trabalhados com Dr. Lawrence para começar um projecto de investigação introduzir o gene de XIST em um cromossoma 21 - apoiado pelo financiamento de NIH para o trabalho de alto risco, de alto impacto. Trabalharam para fazer este nas células estaminais pluripotent induzidas derivadas das pilhas do fibroblasto doadas por um paciente de Síndrome de Down porque as células estaminais têm a capacidade especial formar tipos diferentes da pilha do corpo. Seu trabalho mostrou que o grande gene de XIST poderia ser introduzido em um lugar especificado no cromossoma usando a tecnologia da nuclease do dedo (ZFN) do zinco, uma ferramenta chave fornecida por colaboradores em Sangamo Ciências biológicas, Inc., uma empresa de biotecnologia baseada em Richmond, Califórnia. Além disso, o RNA do gene introduzido de XIST reprimiu eficazmente genes através do cromossoma extra, a expressão genética de retorno nivela aos níveis quase normais e eficazmente a silenciar o cromossoma.

Isto que encontra abre avenidas novas múltiplas para que os cientistas translational estudem Síndrome de Down nas maneiras não previamente possíveis. Determinar as patologias da pilha e os caminhos subjacentes do gene responsáveis para a síndrome tem provado previamente difícil, devido à complexidade da desordem e à variação genética e epigenética normal entre povos e pilhas. Por exemplo, alguns estudos prévios sugeriram que a proliferação de pilha em pacientes de Síndrome de Down pudesse ser danificada, mas diferenças entre povos e as linha celular fizeram difícil concluir definitiva isto. Controlando a expressão do gene de XIST, Lawrence e os colegas podiam comparar culturas de outra maneira idênticas das pilhas de Síndrome de Down, com e sem a expressão do cromossoma extra. O que mostrou é que as pilhas de Síndrome de Down têm os defeitos na proliferação de pilha e na diferenciação de pilha neural, ambo são invertidos silenciando um cromossoma 21 por XIST.

“Isto destaca o potencial deste modelo experimental novo estudar um anfitrião de perguntas diferentes em pilha-tipos humanos diferentes, e em Síndrome de Down o rato modela” disse Lawrence. “Nós temos agora uma ferramenta poderosa para identificar e estudar as patologias celulares e directamente impactado caminhos devido à sobre-expressão do cromossoma 21.”

O “Dr. Lawrence aproveitou a potência de um processo natural visar a expressão genética anormal nas pilhas que têm um número aberrante de cromossomas,” disse Anthony Carter, PhD, dos institutos nacionais do instituto nacional de saúde das ciências médicas gerais, que apoiaram em parte o estudo. “Seu trabalho fornece uma nova ferramenta que poderia render introspecções novas em como os genes são silenciados em uma escala cromossomática, e nos processos patológicos associados com as desordens do cromossoma tais como Síndrome de Down.”

As descobertas novas feitas usando esta aproximação podiam um dia identificar a terapêutica nova para desordens do cromossoma como Síndrome de Down. “No curto prazo a correcção de pilhas de Síndrome de Down na cultura acelera o estudo da patologia da pilha e da pesquisa translational na terapêutica, mas igualmente para a revelação mais a longo prazo, potencial “de terapias do cromossoma”, que utiliza estratégias epigenéticas para regular cromossomas, é agora pelo menos concebível. Desde que as estratégias terapêuticas para anomalias cromossomáticas comuns como Síndrome de Down têm recebido demasiado pouca atenção durante bastante tiempo, para milhões de pacientes e de suas famílias através dos E.U. e do mundo, nós devemos tentar. ” disse Lawrence.

Lawrence e os colegas usarão agora esta tecnologia para testar se do “a terapia cromossoma” pode corrigir as patologias consideradas em modelos do rato de Síndrome de Down.