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El descubrimiento proporciona pruebas que el defecto genético responsable de Síndrome de Down puede ser suprimido

El imponer silencio acertado de 1 cromosoma 21 avance la investigación de translación y supera el primer obstáculo mayor “a las células madres derivadas de la terapia del cromosoma” hacia adentro - paciente - en cultura

Los científicos en la universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts son los primeros para establecer que un cromosoma X natural “del interruptor” se puede desviar el tránsito para neutralizar el cromosoma extra responsable de la trisomía 21, también conocido como Síndrome de Down, un desorden genético caracterizado por la debilitación cognoscitiva.

El descubrimiento proporciona las primeras pruebas que el defecto genético subyacente responsable de Síndrome de Down se puede suprimir en células en cultura (in vitro). Esto pavimenta la manera para que los investigadores estudien las patologías de la célula y determinen los caminos genoma-anchos implicados en el desorden, una meta que ha probado hasta ahora evasivo. El hacer tan perfeccionará la comprensión del científico de la biología básica que es la base de Síndrome de Down y puede ayuda día establecer los objetivos terapéuticos potenciales para las terapias futuras. Los detalles del estudio de Jiang y otros fueron publicados en línea en naturaleza.

“La década pasada ha considerado grandes avances en esfuerzos de corregir desordenes del único-gen, empezando por las células in vitro y en varios casos avance a in vivo y juicios clínicas,” dijo al autor importante Jeanne B. Lorenzo, doctorado, profesor de la célula y de la biología de desarrollo en la universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts. “Por el contrario, ha seguido habiendo la corrección genética de centenares de genes a través de un cromosoma extra entero fuera del reino de la posibilidad. Nuestra esperanza es ésa para los individuos que viven con Síndrome de Down, este prueba-de-principal abre las nuevas avenidas emocionantes múltiples para estudiar el desorden ahora, y las trae en el reino de la investigación de la consideración sobre el concepto de “therapy del cromosoma en el futuro.”

Los seres humanos nacen con 23 pares de cromosomas, incluyendo dos cromosomas de sexo, para un total de 46 en cada célula. La gente con Síndrome de Down nace con tres (bastante que dos) copias del cromosoma 21, y esta “trisomía 21" causa la incapacidad cognoscitiva, enfermedad de Alzheimer del temprano-inicio; y un mayor riesgo de leucemia de la niñez, de defectos del corazón y de disfunción del sistema inmune y endocrino. A diferencia de los desordenes genéticos causados por un único gen, la corrección genética de un cromosoma entero en células trisómicas ha estado más allá del reino de la posibilidad, incluso en células cultivadas.

Aprovechando la potencia del gen del ARN llamó XIST, que es normalmente responsable de “apagar” uno de los dos cromosomas de X encontrados en mamíferos femeninos, los científicos de la Facultad de Medicina de UMass han mostrado que la copia extra de los cromosomas 21 responsables de Síndrome de Down se puede imponer silencio en el laboratorio usando las células madres paciente-derivadas.

La función natural del gen de XIST, situada en el cromosoma X, es imponer silencio efectivo a uno de los dos cromosomas de X en células femeninas, haciendo la expresión de genes X-conectados similar a la de los hombres, que tienen apenas un cromosoma X. El ARN grande de XIST se produce temprano en el revelado a partir del uno de los cromosomas del X de la hembra dos, y este ARN único después “pinta” el cromosoma X y modifica su estructura para no poder expresar su DNA a las proteínas de la producción y a otros componentes. Esto efectivo hace la mayor parte de los genes en el cromosoma extra inactivos.

El doctorado de Lisa Pasillo de Lorenzo y del colega, el profesor adjunto de la investigación de la célula y la biología de desarrollo en UMMS, llegaron a ser motivados por la idea que este efecto se pudo replegar en un cromosoma extra 21 de las células y de junio trisómicos Jiang, doctorado, instructor de la célula y biología de desarrollo en UMMS, trabajados con el Dr. Lorenzo para comenzar un proyecto de investigación para insertar el gen de XIST en un cromosoma 21 - soportado por el financiamiento de NIH para el trabajo de alto riesgo, de alto impacto. Trabajaron para hacer esto en las células madres pluripotent inducidas derivadas de las células del fibroblasto donadas por un paciente de Síndrome de Down porque las células madres tienen la capacidad especial de formar diversos tipos de la célula de la carrocería. Su trabajo mostró que el gen grande de XIST se podría insertar en una situación especificada en el cromosoma usando tecnología de la nucleasa del dedo (ZFN) del cinc, una herramienta dominante ofrecida por los colaboradores en Sangamo BioSciences, Inc., una compañía de biotecnología basada en Richmond, California. Además, el ARN del gen insertado de XIST reprimió efectivo genes a través del cromosoma extra, la expresión génica de vuelta nivela a los niveles casi normales y efectivo a imponer silencio al cromosoma.

Esto que encuentra abre las nuevas avenidas múltiples para que los científicos de translación estudien Síndrome de Down de las maneras no previamente posibles. La determinación de las patologías de la célula y de los caminos subyacentes del gen responsables del síndrome ha probado previamente difícil, debido a la complejidad del desorden y la variación genética y epigenética normal entre la gente y las células. Por ejemplo, algunos estudios anteriores sugirieron que la proliferación de célula en los pacientes de Síndrome de Down pueda ser empeorada, solamente las diferencias entre la gente y las variedades de células hicieron difícil concluir esto definitivo. Controlando la expresión del gen de XIST, Lorenzo y los colegas podían comparar las culturas de otra manera idénticas de las células de Síndrome de Down, con y sin la expresión del cromosoma extra. Qué él mostró es que las células de Síndrome de Down tienen defectos en la proliferación de célula y en la diferenciación de célula de los nervios, que son invertidos imponiendo silencio a un cromosoma 21 por XIST.

“Esto destaca el potencial de este nuevo modelo experimental de estudiar un ordenador principal de diversas preguntas en diversos célula-tipos humanos, y en Síndrome de Down el ratón modela” dijo a Lorenzo. “Ahora tenemos una herramienta potente para determinar y estudiar las patologías celulares y directamente afectada los caminos debido al énfasis excesivo del cromosoma 21.”

El “Dr. Lorenzo ha aprovechado la potencia de un proceso natural de apuntar la expresión génica anormal en las células que tienen un número aberrante de cromosomas,” dijo a Anthony Carretero, doctorado, de los institutos nacionales del instituto nacional de la salud de las ciencias médicas generales, que soportaron en parte el estudio. “Su trabajo ofrece una nueva herramienta que podría rendir discernimientos nuevos en cómo los genes se imponen silencio en una escala cromosómica, y en los procesos patológicos asociados a desordenes del cromosoma tales como Síndrome de Down.”

Los nuevos descubrimientos hechos usando esta aproximación podían un día determinar la nueva terapéutica para los desordenes del cromosoma como Síndrome de Down. “A corto plazo la corrección de las células de Síndrome de Down en cultura acelera el estudio de la patología de la célula y de la investigación de translación en la terapéutica, pero también para el revelado más a largo plazo, potencial “de las terapias del cromosoma”, que utiliza estrategias epigenéticas para regular los cromosomas, es por lo menos concebible ahora. Puesto que las estrategias terapéuticas para las anormalidades cromosómicas comunes como Síndrome de Down han recibido demasiado poca atención durante demasiado tiempo, por millones de pacientes y de sus familias a través de los E.E.U.U. y del mundo, debemos intentar. ” dijo a Lorenzo.

Lorenzo y los colegas ahora utilizarán esta tecnología para probar si la “terapia del cromosoma” puede corregir las patologías consideradas en modelos del ratón de Síndrome de Down.