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Libérer rapidement les protéines à l'extérieur endommagées peut aider à éviter des troubles neurodegenerative : Étude

La réutilisation est non seulement bonne pour l'environnement, il est bonne pour le cerveau. Une étude utilisant des cellules de rat indique que libérer rapidement à l'extérieur les protéines défectueuses dans le cerveau peut éviter la perte de cellules du cerveau.

Les résultats d'une étude dans la biologie chimique de nature proposent que la vitesse à laquelle a endommagé des protéines soient libérées des neurones puisse affecter la survie de cellules et puisse expliquer pourquoi quelques cellules sont visées pour la mort dans des troubles neurodegenerative. La recherche a été supportée par l'institut national des troubles neurologiques et la rappe (NINDS), une partie des instituts de la santé nationaux.

Un des mystères entourant les maladies neurodegenerative est pourquoi quelques cellules nerveuses sont marquées pour la destruction alors que leurs voisins sont stockés. Il déconcerte particulièrement parce que la protéine vraisemblablement responsable de la mort cellulaire est trouvée dans tout le cerveau dans plusieurs de ces maladies, pourtant seulement les certains endroits de cerveau ou types de cellules sont affectés.

Dans la maladie de Huntington et beaucoup d'autres troubles neurodegenerative, les protéines qui misfolded (ont des formes anormales), s'accumulent à l'intérieur et autour des neurones et sont pensées pour endommager et détruire les cellules du cerveau avoisinantes. Normalement, les cellules détectent la présence des protéines et de l'espace libre mal formés ils loin avant qu'elles fassent n'importe quels dégâts. Ceci est réglé par un proteostasis appelé de processus, que la cellule emploie pour régler des taux de protéine et la qualité.

L'étude, l'Andrey S. Tsvetkov et ses collègues de l'Université de Californie, au San Francisco (UCSF) et la Duke University, Durham, N.C., a prouvé que les différences dans le régime du proteostasis peuvent être l'indice à comprendre pourquoi certaines cellules nerveuses meurent à Huntington, un trouble cérébral génétique que cela mène aux mouvements et à la mort excessifs.

Pour mesurer à quelle rapidité des protéines sont libérées à partir des cellules, les chercheurs ont développé un pouls-marquage optique appelé de technique neuve, leur permettant de suivre les protéines spécifiques en différentes cellules vivantes. Pour vérifier la technique, ils ont élevé des cellules du cerveau dans une assiette et ont allumé Dendra2, une protéine photoswitchable qui rougeoie de vert au rouge après avoir été heurté par un type spécifique de lumière. La lueur rouge et verte peut être suivie jusqu'à ce que la protéine soit libérée de la cellule. De cette façon, les chercheurs pourraient suivre la vie de Dendra2 neuf produit (qui rougeoie vert) et un Dendra2 plus ancien et photoswitched (qui rougeoie rouge) jusqu'à ce que la protéine ait été libérée à partir de la cellule.

« Avant cette technique neuve, il n'y avait aucune voie de regarder différents neurones et leur capacité de traiter des protéines. Cette méthode fournit une lecture en temps réel de la façon dont rapidement des protéines sont retournées dans des neurones et nous donnent un regard à certains des mécanismes impliqués, » a dit Margaret Sutherland, Ph.D., directeur du programme à NINDS.

Les chercheurs ont suivi Dendra2 dans un ensemble de neurones striatal, qu'ils ont obtenus à partir des rats. Le striatum (où des neurones striatal sont localisés) est une région du cerveau impliquée dans un certain nombre de fonctions cérébrales comprenant des mouvements de planification et le plus fortement est affecté dans la maladie de Huntington. Ils ont découvert que la moyenne vie de la protéine (combien de temps elle est demeurée dans la cellule) a varié trois à quatre fois autant, proposant que les régimes du proteostasis aient été différents parmi différents neurones. En d'autres termes, quelques cellules peuvent traiter une protéine identique beaucoup plus lente que d'autres.

Puis, les chercheurs vérifiés comment les cellules traitent différentes formes de huntingtin, la protéine impliquée à Huntington. Elles ont protégé par fusible Dendra2 sur la fin d'une normale ou d'une version de mutant de huntingtin pour suivre combien de temps la protéine est restée en cellules. La version de mutant du huntingtin est plus longue, et contient trois synthons de la protéine répétée un nombre de fois anormal. Ces répétitions dans le huntingtin sont ce qui cause il à misfold, éventuellement menant à la mort de neurone et aux sympt40mes de la maladie. Comme prévu, dans leurs expériences, la forme de mutant du huntingtin a fait mourir plus de cellules de rat qu'a fait la forme normale de la protéine.

Les chercheurs ont constaté que le laps de temps la protéine de mutant est demeuré dans la survie neuronale prévue par cellule : plus courtes moyennes vies de huntingtin de mutant ont été associées à une plus longue survie neuronale. Plus courte moyenne vie indique qu'une protéine ne reste pas dans la cellule pendant longtemps, et que le proteostasis fonctionne effectivement pour la libérer loin. Ceci propose que cela l'amélioration du proteostasis en cerveaux de Huntington puisse améliorer la survie neuronale.

Pour vérifier cette idée, les chercheurs ont activé Nrf2, une protéine connue pour régler le traitement de protéine. Quand Nrf2 a été allumé, la moyenne vie du huntingtin a été diminuée, et le neurone a vécu plus longtemps.

« Nrf2 semble comme un objectif thérapeutique potentiellement passionnant. Il est profondément neuroprotective dans le modèle de notre Huntington et il accélère le jeu du huntingtin de mutant, » a dit M. Steven Finkbeiner, auteur supérieur du papier.

Bien que des neurones striatal et corticaux soient affectés par huntingtin de mutant, les neurones striatal sont plus susceptibles de la mort cellulaire. Les chercheurs ont constaté que les neurones striatal n'étaient pas aussi efficaces que les neurones corticaux en identifiant et en libérant loin la protéine de mutant.

« Une conclusion étonnante de ces expériences était la signification de la capacité des cellules de libérer le huntingtin de mutant. Elle s'est avérée que cette capacité a en grande partie prévu leur susceptibilité, si ce neurone est venu de la région la plus vulnérable du cerveau - le striatum, ou le cortex, qui est moins vulnérable, » a indiqué M. Finkbeiner. Les découvertes indiquent que la toxicité des protéines endommagées peut entraîner le neurodegeneration en nuisant le système de proteostasis, affectant à quelle rapidité elles sont libérées des neurones.

« Les résultats devraient nous rappeler que se concentrer sur les protéines de pathogène est seulement un côté de la monnaie d'appoint. Pour comprendre pourquoi quelques cellules meurent et d'autres sont stockées, nous pouvons devoir identifier qu'il y a des différences importantes et en grande partie non reconnues de cellule-détail des manières dont les types variés de neurones identifient et rejettent des protéines de pathogène, » M. prolongé Finkbeiner.

Les chercheurs ont exploré les mécanismes potentiels derrière des différences dans le proteostasis. Une voie que les cellules se débarassent normalement des protéines est par autophagy - un procédé dans lequel des protéines sont bourrées dans des sphères et puis décomposées. Les résultats en cet article ont proposé que les neurones aient augmenté le régime d'autophagy quand ils ont détecté que la forme de mutant du huntingtin était accumulation, indiquant que le système autophagy peut être un objectif de médicament.

« Ces découvertes fournissent la preuve que nos cerveaux ont les mécanismes d'adaptation puissants à traiter des protéines de pathogène. Le fait que certaines de ces maladies n'entraînent pas des sympt40mes que nous pouvons trouver jusqu'à la quatrième ou cinquième décennie de la durée, même lorsque le gène a été présent depuis la naissance, propose que ces mécanismes soient assez bons, » a dit M. Finkbeiner.

La future recherche est nécessaire pour déterminer pourquoi les mécanismes d'adaptation défaillent pendant que les cellules du cerveau vieillissent et comment les neurones dans le cerveau sain maintiennent le fonctionnement de système de proteostasis.

« Méthodes de recherche neuves qui nous aident à comprendre comment le fonctionnement individuel de neurones augmentera notre compréhension des troubles neurologiques et aidera à recenser des demandes de règlement neuves. Il est critique de continuer de travailler aux méthodes comme ceux décrits en cet article, » a dit M. Sutherland.