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Rapidamente cancelar proteínas para fora danificadas pode ajudar a impedir desordens neurodegenerative: Estudo

Recicl é não somente bom para o ambiente, ele é bom para o cérebro. Um estudo que usa pilhas do rato indica que rapidamente cancelar para fora proteínas defeituosas no cérebro pode impedir a perda de neurónios.

Os resultados de um estudo na biologia química da natureza sugerem que a velocidade em que danificou proteínas esteja cancelada dos neurônios possa afectar a sobrevivência da pilha e possa explicar porque algumas pilhas são visadas para a morte em desordens neurodegenerative. A pesquisa foi apoiada pelo instituto nacional de desordens neurológicas e pelo curso (NINDS), parte dos institutos de saúde nacionais.

Um dos mistérios que cercam doenças neurodegenerative é porque algumas pilhas de nervo são marcadas para a destruição visto que seus vizinhos são poupados. Está confundindo especialmente porque a proteína responsável para a morte celular é encontrada provavelmente durante todo o cérebro em muitas destas doenças, contudo somente as determinados áreas do cérebro ou tipos da pilha são afetadas.

Em muitas outras desordens neurodegenerative de Huntington na doença e, as proteínas que misfolded (têm formas anormais), acumulam-nas dentro e em torno dos neurônios e são pensadas para danificar e matar neurónios próximos. Normalmente, as pilhas detectam a presença de proteínas deformados e de espaço livre eles afastado antes que façam todo o dano. Isto é regulado por um processo chamado o proteostasis, que a pilha se usa para controlar níveis e qualidade da proteína.

No estudo, no Andrey S. Tsvetkov e seus colegas da Universidade da California, no San Francisco (UCSF) e no Duke University, Durham, N.C., mostrou que as diferenças na taxa de proteostasis podem ser o indício a compreender porque determinadas pilhas de nervo morrem em Huntington, uma desordem que genética do cérebro aquela conduz aos movimentos e a morte descontrolados.

Para medir como as proteínas são canceladas rapidamente longe das pilhas, os pesquisadores desenvolveram uma técnica nova chamada pulso-rotulagem óptica, permitindo que sigam proteínas específicas em pilhas vivas individuais. Para testar a técnica, cresceram neurónios em um prato e giraram sobre Dendra2, uma proteína photoswitchable que incandescesse de verde ao vermelho após a batida por um tipo específico de luz. O fulgor vermelho e verde pode ser seguido até que a proteína esteja cancelada da pilha. Desta maneira, os pesquisadores poderiam seguir a vida de Dendra2 recentemente produzido (que incandesce verde) e Dendra2 mais velho, photoswitched (que incandesce vermelho) até que a proteína estiver cancelada longe da pilha.

“Antes desta técnica nova, não havia nenhuma maneira de olhar os neurônios individuais e a sua capacidade segurar proteínas. Este método fornece um readout do tempo real de como rapidamente as proteínas são viradas nos neurônios e nos dão um olhar em alguns dos mecanismos envolvidos,” disse Margaret Sutherland, Ph.D., director de programa em NINDS.

Os pesquisadores seguiram Dendra2 em um grupo de neurônios estriados, que obtiveram dos ratos. O striatum (onde os neurônios estriados são encontrados) é uma região do cérebro envolvida em um número de funções do cérebro que incluem movimentos do planeamento e é afectado o mais pesadamente na doença de Huntington. Descobriram que a vida média da proteína (quanto tempo permaneceu na pilha) variou três a quatro vezes mais, sugerindo que as taxas de proteostasis fossem diferentes entre os neurônios individuais. Ou seja algumas pilhas podem processar uma proteína idêntica muito mais lenta do que outro.

Então, os pesquisadores investigados como as pilhas tratam os formulários diferentes do huntingtin, a proteína envolveram em Huntington. Fundiram Dendra2 no fim de um normal ou de uma versão do mutante do huntingtin para seguir quanto tempo a proteína permaneceu nas pilhas. A versão do mutante do huntingtin é mais longa, e contem três blocos de apartamentos da proteína repetiu um número anormal de épocas. Estas repetições no huntingtin são que causa ele a misfold, eventualmente conduzindo à morte do neurônio e aos sintomas da doença. Como previsto, em suas experiências, o formulário do mutante do huntingtin fez com que mais pilhas do rato morressem do que fez o formulário normal da proteína.

Os pesquisadores encontraram que a quantidade de tempo a proteína do mutante permaneceu na sobrevivência neuronal prevista pilha: umas vidas médias mais curtos do huntingtin do mutante foram associadas com a sobrevivência neuronal mais longa. Uma vida média mais curto indica que uma proteína não permanece na pilha por muito tempo, e que o proteostasis está trabalhando eficazmente para a cancelar afastado. Isto sugere que isso melhorar o proteostasis nos cérebros de Huntington possa melhorar a sobrevivência neuronal.

Para testar esta ideia, os pesquisadores activaram Nrf2, uma proteína conhecida para regular o processamento da proteína. Quando Nrf2 foi girado sobre, a vida média do huntingtin foi encurtada, e o neurônio viveu mais por muito tempo.

“Nrf2 parece como um alvo terapêutico potencial emocionante. É profunda neuroprotective no modelo do nosso Huntington e acelera o afastamento do huntingtin do mutante,” disse o Dr. Steven Finkbeiner, autor superior do papel.

Embora os neurônios estriados e corticais sejam afectados pelo huntingtin do mutante, os neurônios estriados são mais suscetíveis à morte celular. Os investigador encontraram que os neurônios estriados não eram tão eficazes quanto os neurônios corticais em reconhecer e em cancelar afastado a proteína do mutante.

“Um encontrar surpreendente destas experiências era o significado da capacidade das únicas pilhas para cancelar o huntingtin do mutante. Despejou que esta capacidade previu pela maior parte sua susceptibilidade, se esse neurônio veio da região a mais vulnerável do cérebro - o striatum, ou o córtice, que é menos vulnerável,” disseram o Dr. Finkbeiner. Os resultados indicam que a toxicidade das proteínas danificadas pode causar o neurodegeneration interferindo com o sistema do proteostasis, afetando como são cancelados rapidamente dos neurônios.

“Os resultados devem lembrar-nos que focalizar nas proteínas decausa é somente um lado da moeda. Para compreender porque algumas pilhas morrem e outro são poupadas, nós podemos precisar de reconhecer que há diferenças pilha-específicas principais, pela maior parte não reconhecidas nas maneiras que os vários tipos de neurônios reconhecem e dispor de doença-causar proteínas,” Dr. continuado Finkbeiner.

Os pesquisadores exploraram mecanismos potenciais atrás das diferenças no proteostasis. Uma maneira que as pilhas obtêm normalmente livradas das proteínas são com autophagy - um processo em que as proteínas são embaladas acima em esferas e divididas então. Os resultados neste papel sugeriram que os neurônios aumentassem a taxa de autophagy quando detectaram que o formulário do mutante do huntingtin era acumular, indicando que o sistema autophagy pode ser um alvo da droga.

“Estes resultados fornecem a evidência que nossos cérebros têm os mecanismos lidando poderosos a tratar as proteínas decausa. O facto de que algumas destas doenças não causam sintomas que nós podemos detectar até a quarta ou quinta década da vida, mesmo quando o gene estou presente desde o nascimento, sugere que aqueles mecanismos sejam relativamente bons,” disse o Dr. Finkbeiner.

A pesquisa futura é necessário determinar porque os mecanismos lidando falham enquanto os neurónios envelhecem e como os neurônios no cérebro saudável mantêm o funcionamento de sistema do proteostasis.

“Métodos novos da pesquisa que nos ajudam a compreender como a função individual dos neurônios aumentará nossa compreensão de desordens do sistema nervoso central e a ajudará a identificar tratamentos novos. É crítico continuar a trabalhar nos métodos tais como aqueles descritos neste papel,” disse o Dr. Sutherland.