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Rápidamente autorizar las proteínas fuera dañadas puede ayudar a prevenir desordenes neurodegenerative: Estudio

El reciclaje es no sólo bueno para el ambiente, él es bueno para el cerebro. Un estudio usando las células de la rata indica que rápidamente vaciar las proteínas defectuosas en el cerebro puede prevenir la baja de neuronas.

Los resultados de un estudio en biología química de la naturaleza sugieren que la velocidad a la cual dañó las proteínas esté autorizada de las neuronas pueda afectar a supervivencia de la célula y pueda explicar porqué algunas células se apuntan para la muerte en desordenes neurodegenerative. La investigación fue soportada por el instituto nacional de desordenes neurológicos y el recorrido (NINDS), parte de los institutos de la salud nacionales.

Uno de los misterios que rodean enfermedades neurodegenerative es porqué algunas células nerviosas se marcan para la destrucción mientras que pasan sin a sus vecinos. Está desconcertando especialmente porque la proteína probablemente responsable de muerte celular se encuentra en el cerebro en muchas de estas enfermedades, con todo solamente las ciertos áreas del cerebro o tipos de la célula son afectados.

En la enfermedad y los muchos otros desordenes neurodegenerative de Huntington, las proteínas que misfolded (tienen formas anormales), acumulan dentro y alrededor de las neuronas y se piensan para dañar y para matar a las neuronas próximas. Normalmente, las células detectan la presencia de proteínas y de claro malformados ellos de distancia antes de que hagan cualquier daño. Esto es regulada por un proceso llamado el proteostasis, que la célula utiliza para controlar niveles y calidad de la proteína.

En el estudio, el Andrey S. Tsvetkov y sus colegas de la Universidad de California, San Francisco (UCSF) y la Duke University, Durham, N.C., mostró que las diferencias en el índice de proteostasis pueden ser la pista a entender porqué ciertas células nerviosas mueren en Huntington, un desorden genético del cerebro que ésa lleva a los movimientos y a la muerte incontrolados.

Para medir cómo las proteínas se autorizan rápidamente lejos de las células, los investigadores desarrollaron una nueva técnica llamada pulso-etiqueta óptica, permitiendo que sigan las proteínas específicas en células vivas individuales. Para probar la técnica, crecieron a las neuronas en un plato y giraron Dendra2, una proteína photoswitchable que brilla intensamente de verde al rojo después de ser pegado por un tipo específico de luz. El resplandor rojo y verde puede ser seguido hasta que la proteína se autorice de la célula. De esta manera, los investigadores podrían rastrear el curso de la vida de Dendra2 nuevamente producido (que brilla intensamente verde) y un Dendra2 más viejo, photoswitched (que brilla intensamente rojo) hasta que la proteína fuera autorizada lejos de la célula.

“Antes de esta nueva técnica, no había manera de observar las neuronas individuales y su capacidad de manejar las proteínas. Este método ofrece una lectura en tiempo real de cómo rápidamente las proteínas se vuelcan en neuronas y nos dan una mirada en algunos de los mecanismos implicados,” dijo a Margaret Sutherland, Ph.D., director de programa en NINDS.

Los investigadores siguieron Dendra2 en un equipo de las neuronas estriadas, que obtuvieron de ratas. El striatum (donde se localizan las neuronas estriadas) es una región del cerebro implicada en varias funciones del cerebro incluyendo los movimientos de la formulación de planes y se afecta lo más pesado posible en la enfermedad de Huntington. Descubrieron que el curso de la vida medio de la proteína (cuánto tiempo seguía habiendo en la célula) varió tres a cuatro veces, sugiriendo que los índices de proteostasis eran diferentes entre las neuronas individuales. Es decir algunas células pueden tramitar una proteína idéntica mucho más lenta que otras.

Entonces, los investigadores investigados cómo las células se ocupan de diversas formas del huntingtin, la proteína implicaron en Huntington. Fundieron Dendra2 en el final de una versión normal o del mutante del huntingtin para rastrear cuánto tiempo la proteína permanecía en células. La versión del mutante del huntingtin es más larga, y contiene tres bloques huecos de la proteína relanzó un número anormal de épocas. Estas repeticiones en huntingtin son lo que causa él a misfold, eventual llevando a la muerte de la neurona y a los síntomas de la enfermedad. Según lo predicho, en sus experimentos, la forma del mutante del huntingtin hizo más células de la rata morir que la forma normal de la proteína.

Los investigadores encontraron que seguía habiendo el periodo de tiempo la proteína del mutante en la supervivencia neuronal prevista célula: cursos de la vida medios más cortos del huntingtin del mutante fueron asociados a una supervivencia neuronal más larga. Un curso de la vida medio más corto indica que una proteína no permanece en la célula durante mucho tiempo, y que el proteostasis está trabajando eficazmente para quitarla. Esto sugiere que eso perfeccionar proteostasis en los cerebros de Huntington pueda perfeccionar supervivencia neuronal.

Para probar esta idea, los investigadores activaron Nrf2, una proteína sabida para regular el tramitación de la proteína. Cuando Nrf2 fue girado, el curso de la vida medio del huntingtin fue acortado, y la neurona vivió más de largo.

“Nrf2 parece como un objetivo terapéutico potencialmente emocionante. Es profundo neuroprotective en el modelo de nuestro Huntington y acelera la tolerancia del huntingtin del mutante,” dijo al Dr. Steven Finkbeiner, autor mayor del papel.

Aunque las neuronas estriadas y corticales sean afectadas por huntingtin del mutante, las neuronas estriadas son más susceptibles a la muerte celular. Los investigadores encontraron que las neuronas estriadas no eran tan efectivas como las neuronas corticales en el reconocimiento y quitar de la proteína del mutante.

El “un encontrar asombrosamente de estos experimentos era la significación de la capacidad de las células de autorizar huntingtin del mutante. Resultó que esta capacidad predijo en gran parte su susceptibilidad, si esa neurona vino de la región más vulnerable del cerebro - el striatum, o la corteza, que es menos vulnerable,” dijo al Dr. Finkbeiner. Las conclusión indican que la toxicidad de las proteínas dañadas puede causar el neurodegeneration interfiriendo con el sistema del proteostasis, afectando a cómo se autorizan rápidamente de las neuronas.

“Los resultados deben recordarnos que el centrarse en las proteínas enfermedad-que causan es solamente un lado de la moneda. Para entender porqué mueren algunas células y se pasan sin otras, podemos necesitar reconocer que haya diferencias célula-específicas importantes, en gran parte desconocidas de las maneras que los diversos tipos de neuronas reconocen y disponen de enfermedad-causar las proteínas, el” Dr. continuado Finkbeiner.

Los investigadores exploraron mecanismos potenciales detrás de diferencias en proteostasis. Una manera que las células se libran normalmente de las proteínas están con autophagy - un proceso en el cual las proteínas se carguen hacia arriba en esferas y después se analicen. Los resultados en este papel sugirieron que las neuronas aumentaran el índice de autophagy cuando detectaron que la forma del mutante del huntingtin era acumulación, indicando que el sistema autophagy puede ser un objetivo de la droga.

“Estas conclusión proporcionan pruebas que nuestros cerebros tienen mecanismos que hacen frente potentes a tratar de las proteínas enfermedad-que causan. El hecho de que algunas de estas enfermedades no causen síntomas que podemos descubrir hasta la cuarta o quinta década de vida, incluso cuando el gen ha estado presente desde nacimiento, sugiere que esos mecanismos sean bastante buenos,” dijo al Dr. Finkbeiner.

La investigación futura es necesaria determinar porqué los mecanismos que hacen frente fallan mientras que las neuronas envejecen y cómo las neuronas en el cerebro sano guardan el funcionamiento de sistema del proteostasis.

“Nuevos métodos de la investigación que nos ayudan a entender cómo la función individual de las neuronas aumentará nuestra comprensión de los desordenes del sistema nervioso central y ayudará a determinar nuevos tratamientos. Es crítico continuar el trabajar en los métodos tales como ésos descritos en este papel,” dijo al Dr. Sutherland.