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L'Étude offre l'espoir neuf pour la demande de règlement du grand lymphome diffus de Lymphocyte B

Les Scientifiques de Weill Cornell Indiquent Comment la Protéine Fonctionne et Comment le Médicament L'encrasse, Offrant l'Espoir Neuf pour la Demande De Règlement du Cancer Agressif

Les Chercheurs ont découvert comment un médicament expérimental est capable de supprimer complet le lymphome humain chez les souris après juste cinq doses. L'étude, aboutie par des chercheurs à la Faculté de Médecine de Weill Cornell, prépare le terrain pour tester le médicament dans les tests cliniques du grand lymphome diffus de Lymphocyte B (DLBCL), le sous-type le plus commun de lymphome non Hodgkinien, lui-même le cancer diagnostiqué de septième le plus souvent aux États-Unis.

Dans les États de Cellules de tourillon, publiés aujourd'hui en ligne, les scientifiques décrivent comment le facteur de réglementation principal puissant Bcl6 de transcription règle le génome, s'assurant que les lymphomes agressifs survivent et prospèrent. Ils affichent également comment l'inhibiteur Bcl6, développé chez Weill Cornell, s'encrasse effectivement vers le haut de la protéine, l'arrêtant de fonctionner.

Tandis Que Bcl6 est en activité dans un certain nombre de cancers, y compris la leucémie et le cancer du sein, le travail testant un inhibiteur Bcl6 est le plus avancé dans DLBCL. « Qui est parce que nous avons besoin désespérément d'une stratégie neuve pour traiter ce lymphome -- beaucoup de patients sont résistants aux demandes de règlement actuellement disponibles, » dit le chercheur supérieur de l'étude, M. Ari Melnick, Professeur de Famille de Gebroe d'Hématologie/d'Oncologie et directeur de Raymond et du Centre de Beverly Sackler pour des Sciences Biomédicales et Physiques chez Weill Cornell.

M. Melnick a développé les premiers inhibiteurs BCL6 il y a neuf ans, et a prolongé à améliorer sur le design de ces médicaments ainsi ils pourraient être employés pour soigner des malades du cancer. Il a depuis collaboré avec des collègues à beaucoup d'institutions dans un effort systémique pour comprendre comment les deux Bcl6 et ses médicaments d'inhibiteur fonctionnent.

Dans une étude publiée en mars en Immunologie de Nature, M. Melnick et son équipe ont enregistré qu'il est possible d'arrêter Bcl6 dans DLBCL sans affecter son rôle indispensable dans les cellules de T et les macrophages requis pour supporter un système immunitaire sain. La protéine a été longtemps considérée comme trop complexe visere avec du médicament car il est également essentiel au fonctionnement correcte de beaucoup de cellules de système immunitaire, pas simplement cellules de B détériorées.

Que la conclusion des médicaments Bcl6 inhibants suggérés peut avoir peu d'effets secondaires, dit M. Melnick, qui est également un hématologue-oncologiste à l'Hôpital/au Centre Médical NewYork-Presbytériens de Weill Cornell.

La dernière étude a été conçue pour comprendre exact comment Bcl6 introduit DLBCL. 

Les facteurs de Transcription sont responsables d'empêcher ou d'introduire l'expression des gènes, et les facteurs de réglementation de transcription de maître sont comme des facteurs de transcription sur des stéroïdes : leurs actions règlent des milliers de gènes dans différents genres de cellules. Bcl6 peut régler le type de cellule immunitaire qui se développe dans la moelle osseuse -- les poussant pour devenir cellules de B, cellules de T, ou macrophages -- et il a un rôle primaire pendant la phase de développement des cellules de B, pendant lesquelles ils produisent des anticorps spécifiques contre des agents pathogènes.

Les chercheurs ont constaté qu'afin d'aider B des cellules pour produire des anticorps contre une infection, Bcl6 « établit un composé de style du mail d'achats énormes » qui se repose sur une extension du génome. En grippant sur ces gènes, Bcl6 met l'ADN, arrêtant des gènes de produire l'ARN et les protéines. « Bcl6 agit comme un lecteur de code barre. Quand il voit ce code barre -- la Séquence d'ADN -- elle fixe là, » M. Melnick.

Normalement, le composé de protéine part après qu'une réaction immunitaire ait été avec succès montée contre l'agent pathogène. Mais quand il ne fait pas, et reste collé aux gènes, DLBCL peut donner droit. C'est parce que Bcl6 empêche les gènes qui arrêtent des cellules de la division et qui sentent les dégâts au génome, M. Melnick dit. « Nous savons maintenant les gènes que Bcl6 réprime et cela aide le lymphome à se développer et survivre. »

Bcl6 a également un deuxième, le fonctionnement indépendant que M. Melnick dit des actes comme un contact sur la voie ferrée qui dirige un train dans un sens ou un autre. Une piste est nécessaire quand des anticorps sont exigés pour une réaction immunitaire, alors que l'autre maintient des cellules de B dans une condition constante de division.

Les chercheurs ont trouvé cela pour que DLBCL survive, Bcl6 doit mettre à jour sa protéine de centre commercial complexe et garder les traces de train sur le chemin vers la division cellulaire de B.

À leur surprise, ils ont également constaté que le composé et l'attache de contact de train à la protéine Bcl6 au même site. « Ils s'insèrent dans les mêmes trous de la serrure sur Bcl6, » M. Melnick dit. « Il y a deux accepteurs identiques sur la surface de protéine. »

Encore meilleur, l'inhibiteur Bcl6 qu'ils ont développé a été conçu pour s'insérer dans ce même trou de la serrure.

« C'est merveilleusement accidentel -- notre médicament s'avère justement juste pouvoir surmonter les deux mécanismes biologiques qui sont principaux à la survie du lymphome agressif, » M. Melnick dit, ajoutant que l'inhibiteur complet a supprimé DLBCL chez les souris en peu de temps, sans des effets secondaires détectables.

L'équipe conduit la recherche supplémentaire vers une application neuve d'investigation de médicament de l'Admission fédérale de Nourriture et de Médicament.