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O Estudo oferece a esperança nova para o tratamento do grande linfoma difuso da B-Pilha

Os Cientistas de Weill Cornell Revelam Como a Proteína Trabalha e Como a Droga O Apaga Acima, Oferecendo a Esperança Nova para o Tratamento do Cancro Agressivo

Os Pesquisadores descobriram como uma droga experimental é capaz completamente de erradicar o linfoma humano nos ratos após apenas cinco doses. O estudo, conduzido por pesquisadores na Faculdade Médica de Weill Cornell, ajusta a fase para testar a droga nos ensaios clínicos de grande linfoma difuso da B-Pilha (DLBCL), o subtipo o mais comum do linfoma non-Hodgkin, próprio o cancro diagnosticado do sétimo mais frequentemente nos E.U.

Nos Relatórios da Pilha do jornal, publicados hoje em linha, os cientistas descrevem como o factor regulador mestre poderoso Bcl6 da transcrição regula o genoma, assegurando-se de que os linfomas agressivos sobrevivam e prosperem. Igualmente mostram como o inibidor Bcl6, desenvolvido em Weill Cornell, apaga eficazmente acima da proteína, parando a do trabalho.

Quando Bcl6 for activo em um número de cancros, incluindo a leucemia e o cancro da mama, o trabalho que testa um inibidor Bcl6 é o mais avançado em DLBCL. “Que é porque nós precisamos desesperadamente uma estratégia nova de tratar este linfoma -- muitos pacientes são resistentes aos tratamentos actualmente disponíveis,” diz o investigador superior do estudo, o Dr. Ari Melnick, o Professor da Família de Gebroe da Hematologia/Oncologia e o director de Raymond e do Centro de Beverly Sackler para Ciências Biomedicáveis e Físicas em Weill Cornell.

O Dr. Melnick desenvolveu os primeiros inibidores BCL6 nove anos há, e continuou a melhorar em cima do projecto destas drogas assim que poderiam ser usados para tratar pacientes que sofre de cancro. Tem colaborado desde com os colegas em muitas instituições em um esforço sistemático para compreender como ambos os Bcl6 e suas drogas do inibidor funcionam.

Em um estudo publicado em março na Imunologia da Natureza, o Dr. Melnick e sua equipe relataram que é possível fechar Bcl6 em DLBCL sem afetar seu papel vital nas pilhas de T e nos macrófagos necessários para apoiar um sistema imunitário saudável. A proteína tem sido considerada por muito tempo demasiado complexa visar com uma droga como igualmente é crucial à função apropriada de muitas pilhas de sistema imunitário, não apenas pilhas de B idas ruins.

Que encontrar as drogas Bcl6 de inibição sugeridas pode ter poucos efeitos secundários, diz o Dr. Melnick, que é igualmente um hematologist-oncologista no Hospital NewYork-Presbiteriano/Centro Médico de Weill Cornell.

O estudo o mais atrasado foi projectado compreender exactamente como Bcl6 promove DLBCL. 

Os factores da Transcrição são responsáveis para inibir ou promover a expressão dos genes, e os factores reguladores da transcrição do mestre são como factores da transcrição em esteróides: suas acções regulam milhares de genes em tipos diferentes das pilhas. Bcl6 pode controlar o tipo de pilha imune que se torna na medula -- empurrando os para transformar-se pilhas de B, pilhas de T, ou macrófagos -- e tem um papel preliminar na fase desenvolvente de pilhas de B, durante que geram anticorpos específicos contra os micróbios patogénicos.

Os pesquisadores encontraram que a fim ajudar pilhas de B a produzir anticorpos contra uma infecção, Bcl6 “constrói um complexo enorme do alameda-estilo da compra” que se sentasse sobre um estiramento do genoma. Ligando nestes genes, Bcl6 desactiva o ADN, parando genes de produzir o RNA e as proteínas. “Bcl6 actua como um leitor do código de barras. Quando vir esse código de barras -- a seqüência do ADN -- anexa lá,” Dr. Melnick.

Normalmente, o complexo da proteína parte depois que uma reacção imune foi montada com sucesso contra o micróbio patogénico. Mas quando não faz, e permanece colado aos genes, DLBCL pode resultar. Isso é porque Bcl6 está inibindo os genes que param pilhas de se dividir e que detectam dano ao genoma, Dr. Melnick diz. “Nós sabemos agora os genes que Bcl6 está reprimindo e esse linfoma das ajudas se torna e se sobrevive.”

Bcl6 igualmente tem uma segunda, a função independente que o Dr. Melnick diz actos como um interruptor na trilha de caminho de ferro que distribui um comboio em um sentido ou em outro. Uma trilha é necessário quando os anticorpos estão exigidos para uma resposta imune, quando os outro mantiverem pilhas de B em um estado constante de divisão.

Os pesquisadores encontraram aquele para que DLBCL sobreviva, Bcl6 precisa de manter sua proteína do centro comercial complexa e de manter as trilhas do comboio no trajecto para a divisão de pilha de B.

A sua surpresa, igualmente encontraram que o complexo e o anexo do interruptor do comboio à proteína Bcl6 no mesmo local. “Cabem nos mesmos buracos da fechadura em Bcl6,” o Dr. Melnick diz. “Há dois locais obrigatórios idênticos na superfície da proteína.”

Mesmo melhor, o inibidor que Bcl6 desenvolveram foi projectado caber nesse mesmo buraco da fechadura.

“Isto é maravilhosamente serendipitous -- nossa droga apenas acontece poder superar ambos os mecanismos biológicos que são chaves à sobrevivência do linfoma agressivo,” Dr. Melnick diz, adicionando que o inibidor erradicou completamente DLBCL nos ratos em um curto período de tempo, sem efeitos secundários detectáveis.

A equipe está conduzindo a pesquisa adicional para uma aplicação nova de investigação da droga da Admissão federal do Alimento e da Droga.