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Gènes et cancer (HMG) élevés de groupe de mobilité : une entrevue avec M. Linda Resar, École de Médecine d'Université John Hopkins

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Quels sont les gènes élevés (HMG) de mobilité et les quels rôle jouent-elles dans le cancer ?

Des gènes élevés du groupe A de mobilité sont hautement exprimés en tous les cancers agressifs étudiés jusqu'à présent. Ces gènes codent les protéines élevées du groupe A (HMGA) de mobilité. En d'autres termes, ces gènes fournissent le « indicatif » génétique nécessaire pour produire des protéines de HMGA.

Des protéines de HMGA sont nommées des protéines « de groupe élevé de mobilité » parce qu'elles sont petites et course rapidement en gels de polyacrylamide employés dans le laboratoire pour séparer des protéines (ainsi groupe élevé de mobilité).

Elles sont chromatine transformant des protéines parce qu'elles grippent à l'ADN et à d'autres protéines dans le noyau (ou la chromatine nucléaire) pour modifier sa structure et pour régler l'expression d'autres gènes.

La famille de HMGA des protéines sont distinguée d'autres protéines de HMG parce qu'elles ont des domaines obligatoires d'ADN de « À-crochet » qui facilitent gripper à la chromatine aux régions riches en À.

Le travail de notre laboratoire indique que les protéines de HMGA fonctionnent en tant que « régulateurs principaux » (ou protéines de réglementation de clavette) dans beaucoup de voies cellulaires qui sont nécessaires pour que les cellules cancéreuses agressives envahissent et pour métastasent ou s'écarter aux sites éloignés. Nous avons également constaté qu'ils sont importants pour le fonctionnement embryonnaire normal de cellule souche.

Quel fonctionnement est-ce que les gènes de HMG ont-ils en cellules souche et pourquoi beaucoup de chercheurs considèrent des cellules cancéreuses le jumeau mauvais des cellules souche ?

Beaucoup de gènes importants dans le développement embryonnaire normal également deviennent remis en service et mènent à l'accroissement anormal de cellule cancéreuse quand anormal « a alimenté » après la naissance. En fait, plusieurs introduisent des propriétés requises en développant des embryons semblent « être détournés » par des cellules cancéreuses et ces propriétés pourraient permettre à des cellules cancéreuses d'éluder le traitement et de s'écarter aux sites éloignés.

Les propriétés de définition de la cellule souche comprennent : 1) renouvellement automatique illimité, ou la capacité de se reproduire indéfiniment, et, 2) plasticité, ou la capacité de former différents tissus du fuselage.

Ces propriétés sont essentielles pour le développement normal, alors que dans le cancer, ces propriétés sont déformées et employées pour introduire leur accroissement et pour s'écarter aux sites éloignés.

Par exemple, le renouvellement automatique illimité, qui est nécessaire pour que les cellules souche embryonnaires normales se développent dans les organismes matures, donne des cellules cancéreuses que la capacité prolifèrent d'une mode excessive.

La preuve apparaissante propose également que la propriété de cellule souche de la plasticité permette à des cellules cancéreuses dans un emplacement de se déformer, la mobilité, et d'autres caractéristiques, qui leur permet d'envahir les vaisseaux sanguins, course aux sites éloignés, et puis prend le fond à ces sites éloignés et forme des tumeurs métastatiques, par lequel le procédé commence de nouveau.

D'autres propriétés de cellule souche, qui comprennent l'expression élevée des enzymes de désintoxication et des protéines de glissière pour exporter des toxines hors des cellules, aide à protéger les cellules souche embryonnaires contre des expositions toxiques pendant le développement. Ces propriétés, cependant, ont pu également activer des cellules cancéreuses évitent des effets toxiques de chimiothérapie.

Ainsi, les propriétés de cellule souche partagées par des cellules cancéreuses ont provoqué l'idée que les cellules cancéreuses peuvent fonctionner comme cellules souche embryonnaires déformées, ou le « jumeau de mal » des cellules souche embryonnaires normales.

Vous aviez vérifié des gènes de HMG pendant deux décennies. Qu'a incité la première fois votre intérêt dans elles ?

J'ai commencé à étudier des gènes de HMG dans le laboratoire de M. Daniel Nathans. Bien que M. Nathans ait été attribué le prix Nobel en physiologie ou médicament pour découvrir des endonucléases de restriction avec Werner Arber et Hamilton Smith, son groupe vérifiait les gènes qui sont allumés par des facteurs de croissance quand j'ai joint son laboratoire en 1992 en tant que membre de jeunes enseignants chez Hopkins.

Comme on pouvait s'y attendre, beaucoup de gènes qui sont activés par des facteurs de croissance et règlent la croissance des cellules normale deviennent « sur-actifs » dans le cancer et contribuent au développement du cancer. Mon premier projet laboratoire dans Nathans' était d'étudier comment le gène de HMGA est réglé.

HMGA1 est parmi « tôt retardés » les gènes qui sont activés par des facteurs de croissance. Ces gènes suivent l'onde initiale du gène (gènes immédiats-tôt) allumée par des facteurs de croissance.

Après le clonage des régions de réglementation d'amont du gène HMGA1, j'ai découvert que HMGA1 est activé par une protéine de cMYC, une protéine différente efficace, de cancérigène ou un « oncoprotein ». Ceci a proposé que HMGA1 pourrait également être important dans le cancer.

Dans mon propre laboratoire, j'ai commencé à explorer les propriétés induites par HMGA1 et ai découvert qu'il fonctionne également comme oncoprotein efficace dans des modèles de cellules et de souris.

Comment la compréhension des gènes de HMG a-t-elle changé au-dessus de cette période ?

Il est apparu clairement que HMGA1 est hautement exprimé en cellules souche embryonnaires, cellules souche adultes (telles que des cellules souche de sang ou des cellules souche intestinales) et tous les cancers agressifs étudiés jusqu'à présent. Ensemble, ces découvertes indiquent qu'il joue un rôle principal dans le développement normal et le cancer.

Nos études récentes prouvent que nous pouvons utiliser les outils génétiques pour amortir ce gène, qui mène consécutivement à un changement spectaculaire ou à la « reprogrammation » de la cellule cancéreuse dans une cellule qui examine et se développe plutôt une cellule normale.

Le travail de mon groupe s'est concentré sur comprendre comment cette protéine induit l'accroissement anormal de cancer quand elle « est alimentée » en cellules cancéreuses. Nous avons recensé beaucoup de voies qui sont activées par HMGA et provoquons les propriétés qui sont essentielles pour des cellules cancéreuses, aussi cachets appelés des cellules cancéreuses. De même, nous explorons comment HMGA1 fonctionne en cellules souche normales.

Pouvez-vous veuillez donner les différents types des gènes de HMG et du gène HMGA1 cette votre recherche récente concentrée en circuit ?

La famille de gènes de HMGA comprennent les gènes HMGA1 et HMGA2. HMGA2, comme HMGA1, est également hautement exprimé pendant l'embryogenèse et en cellules souche embryonnaires normales, ainsi qu'en quelques cellules souche adultes (cellules souche intestinales).

Le gène HMGA2 a les propriétés oncogènes assimilées et efficaces (de cancérigène) en cellules cultivées et overexpressed également en cellules cancéreuses agressives, bien que les études de gène et d'expression de la protéine proposent qu'il overexpressed moins couramment dans le cancer par rapport à HMGA1.

Par exemple, le travail de notre groupe a trouvé des hauts niveaux de la protéine HMGA1 dans >90% d'adénocarcinomes canalaires pancréatiques, et le haut HMGA1 marque avec l'état faible de différenciation et la survie diminuée.

En revanche, les taux de protéine HMGA2 ont été élevés dans seulement environ 40-50% d'adénocarcinomes canalaires pancréatiques. Les hauts niveaux marquent également avec la métastase de différenciation faible et de ganglion lymphatique, qui sont des bornes de la maladie plus avancée.

Les tumeurs pancréatiques dans notre étude ont tendu à avoir des hauts niveaux de HMGA1 ou HMGA2, qui propose qu'une cellule pancréatique exige seulement d'un de ces protéines de devenir une cellule cancéreuse agressive.

Tandis que HMGA1 et HMGA2 sont trouvés dans les translocations dans le cancer, les événements de la translocation HMGA2 semblent être des plus fréquents dans des tumeurs bénignes et mésenchymateuses. D'autres protéines de HMG partagent une partie du nom « groupe élevé de mobilité », mais diffèrent dans les propriétés structurelles et le fonctionnement.

Que votre recherche récente dans HMGA1 et cancer du sein a-t-elle concerné ?

Dans cette étude, nous utilisons les outils génétiques efficaces « pour couper » HMGA1 en cellules de cancer du sein agressives. Nous avons alors vérifié ce qui arrive à l'apparence et le comportement des cellules cancéreuses par le passé HMGA1 a été amorti.

Nous avons également vérifié les gènes et les voies moléculaires qui sont réglés par HMGA1 en cellules de cancer du sein agressives.

Que votre recherche a-t-elle trouvé ?

Nous avons constaté que commutant hors des causes HMGA1 un changement spectaculaire dans l'apparence et le comportement des cellules cancéreuses. « A reprogrammé » des cellules changées des cellules cancéreuses minces et fusiformes en cellules avec une forme dodue et semi-cubique ; caractéristiques qui sont présentes en cellules épithéliales normales.

Nous avons également découvert les changements importants dans le comportement de cellule cancéreuse, y compris s'arrêter de l'accroissement rapide de cellule cancéreuse. Les cellules reprogrammées n'étaient plus invasives et elles ont détruit beaucoup de propriétés de cellule cancéreuse, y compris la capacité de se développer comme colonies dans des analyses douces d'agar. Chez la souris préclinique modélise, elles n'a plus formé les tumeurs qui pourraient s'écarter aux sites éloignés.

Le changement hors de HMGA1 a également bloqué des propriétés de cellule souche de cancer, telles que la capacité de se développer en tant que sphères en trois dimensions. De plus, l'amortissement de HMGA1 épuise les cellules de tumeur-amorce parce que les tumeurs n'ont plus formé quand relativement un nombre restreint de cellules cancéreuses ont été injectées dans les grosses garnitures mammaires des souris.

Nous avons également constaté que HMGA1 règle beaucoup de gènes qui sont exprimés en cellules souche embryonnaires normales ou pendant le développement. En particulier, des gènes exprimés quand les embryons subissent un épithélial au passage mésenchymateux pendant le gastrulation ont été également réglés par HMGA1.

Le Gastrulation est un procédé qui se produit tôt dans le développement normal par lequel une petite, symétrique collection de cellules (blastula) dispense en 3 posés, structure asymétrique. Ces découvertes supportent de nouveau l'hypothèse que les cellules souche de cancer se comportent comme les cellules souche normales dysregulated.

Est-ce que vous pensez-vous les résultats à cette recherche mènerez à un traitement étant développé basé sur le principe des inhibiteurs HMGA1 ?

Nous recherchons maintenant des approches thérapeutiques pour bloquer le fonctionnement de cette protéine.

S'il n'était pas possible de bloquer HMGA1 lui-même, le pensez-vous seriez-vous utile pour bloquer une des voies que HMGA1 affecte ?

Nous avons également essayé de bloquer des voies en aval de HMGA1. Par exemple, nous savons que HMGA1 induit l'expression du gène codant l'enzyme COX-2, qui peut être bloquée avec des inhibiteurs comme aspirin ou des inhibiteurs plus spécifiques COX-2, (COXibs appelé).

Dans des nos modèles expérimentaux, nous avons constaté que ces agents nuisent l'accroissement des tumeurs induites par HMGA1. De même, les êtres humains qui prennent ces agents semblent régulièrement avoir des bas débits de beaucoup de types de tumeurs.

Nous avons également employé des inhibiteurs à la protéine STAT3, qui est un autre objectif HMGA1 en aval qui est important dans le cancer.

Quels sont vos futurs programmes de recherche ?

Nos efforts importants sont dirigés aux agents révélateurs bloquer ce gène ainsi que pour gagner une meilleure compréhension de son rôle dans les cellules souche normales, les cellules souche de cancer, et le cancer en général. Nous sommes particulièrement intéressés à développer la technologie nouvelle, telle que des nanoparticles, pour livrer les inhibiteurs HMGA1.

Combien important pensez-vous des gènes de HMG serez-vous à l'avenir des traitements du cancer ?

Puisque cette protéine fonctionne comme régulateur principal dans la progression tumorale et est hautement exprimée en toutes les tumeurs agressives, je prévois que ce sera un objectif important dans le traitement du cancer.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations sur des gènes de HMG et votre recherche ?

Nos papiers sur les gènes HMGA1 et notre recherche ont été publiés et sont procurables par des recherches pubmed ou de Google de chercheur d'âme.

Au sujet de M. Linda Resar

GRANDE IMAGE de Linda ResarM. Resar - est internationalement identifié pour des études de lancement sur le rôle du groupe élevé de mobilité (HMGA) des protéines en cancer et cellules souche.

M. Resar était le premier pour découvrir que les gènes de HMGA fonctionnent comme des oncogenes efficaces et un article séminal décrivant ce travail ont été décrits en publication de l'ATTAQUE de la revue scientifique, qui cite des papiers d'importance principale. 

Son laboratoire a également conçu la première souris transgénique modèle expliquant que HMGA1 entraîne le cancer in vivo. Utilisant ce modèle et d'autres, M. Resar a continué pour élucider des mécanismes moléculaires réglés par HMGA dans les cancers humains. Ce travail est important parce que HMGA1 est un facteur principal de transcription enrichi en tous les cancers humains agressifs et cellules souche embryonnaires.

Il est actuel un professeur agrégé de médicament et d'oncologie, et une société apparentée de corps enseignant de l'institut pour le bureau d'études cellulaire à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. 

M. Resar a recueilli NIH continu finançant au cours des 21 dernières années pour son travail en plus du financement des sources privées, y compris l'Association du cancer et la société américaines de leucémie et de lymphome. Il a publié plus de 57 papiers dans le domaine.

En raison de ses découvertes, M. Resar est le bénéficiaire de nombreuses récompenses prestigieuses comprenant une récompense de chercheur de recherches de la société américaine du cancer (2001) ainsi qu'une récompense de chercheur de recherches de la société de leucémie et de lymphome (2005).

M. Resar a été également attribué des récompenses d'innovateur de la fondation du stand de limonade d'Alex (2008 et 2010) pour les chercheurs déterminés dans la cancérologie et il sert maintenant de sur membre du conseil consultatif scientifique à cet organisme. 

Dans le respect de ses cotisations d'inauguration à cet inducteur, M. Resar était également le bénéficiaire de la récompense de cancérologie de fondation de PRÉOCCUPATION (1998), de la récompense de développement de J.P. McCarthy Fund pour la recherche de hémopathie (2008), des récompenses exploratoires des fonds de recherche de cellule souche du Maryland (2008, 2009, 2011), de l'association pour la recherche sur la récompense de cancer d'enfance (2011), et de l'association de recherches de leucémie d'enfance (2013).

M. Resar sert également sur des parties d'étude pour la société de leucémie et de lymphome, le Ministère de la Défense, la fondation du stand de limonade d'Alex, le Conseil " Recherche " médical au R-U, et le Ministère de la Santé italien. 

De plus, il est un membre du bureau de rédaction pour le médicament moléculaire actuel.  Il était récent un orateur invité pour le séminaire distingué prestigieux de conférence de scientifique à l'Institut national du cancer en 2013.

M. Resar a reçu son diplôme de premier cycle de l'université du Wisconsin en 1982 après qu'un programme de trois ans accéléré et un degré médical avec des honneurs dans la recherche de la faculté de médecine du Wisconsin en 1986. 

Il a complété la formation de pédiatrie en plus des camaraderies cliniques et de recherches en hématologie-oncologie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. 

En 1992, il a reçu une société américaine de jeune récompense de chercheur d'oncologie clinique et a été recruté à la faculté de l'École de Médecine d'Université John Hopkins. 

M. Resar est carton certifié en hématologie/oncologie pédiatriques, et il assiste dans la clinique d'hématologie à l'hôpital de Johns Hopkins.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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