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Alti geni e (HMG) cancro del gruppo di mobilità: un'intervista con Dott. Linda Resar, scuola di medicina di Johns Hopkins University

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Che cosa sono alti geni (HMG) di mobilità ed i che ruolo svolgono nel cancro?

Gli alti geni del gruppo A di mobilità altamente sono espressi in tutti i cancri aggressivi studiati fin qui. Questi geni codificano le alte proteine del gruppo A (HMGA) di mobilità. Cioè questi geni forniscono “il codice„ genetico necessario per produrre le proteine di HMGA.

Le proteine di HMGA sono nominate “proteine dell'alto gruppo di mobilità„ perché sono piccole e viaggio rapido in gel di poliacrilammide utilizzati nel laboratorio per separare le proteine (così su gruppo di mobilità).

Sono cromatina che ricostruisce le proteine perché legano a DNA e ad altre proteine nel nucleo (o nella cromatina nucleare) per alterare la sua struttura e per regolamentare l'espressione di altri geni.

La famiglia di HMGA delle proteine è distinta da altre proteine di HMG perché hanno domini obbligatori del DNA “dell'-amo„ che facilitano legare alla cromatina delle alle regioni ricche.

Il lavoro dal nostro laboratorio indica che le proteine di HMGA funzionano come “i regolatori matrici„ (o proteine regolarici di tasto) in molte vie cellulari che sono necessarie affinchè le cellule tumorali aggressive invadano e riprodurrsi per metastasi o spargersi ai siti distanti. Egualmente abbiamo trovato che sono importanti per la funzione embrionale normale della cellula staminale.

Che funzione i geni di HMG hanno in cellule staminali e perché molti ricercatori considerano le cellule tumorali il gemello diabolico delle cellule staminali?

Molti geni importanti nello sviluppo embrionale normale egualmente sono riattivati e piombo alla crescita anormale della cellula tumorale quando aberrante “si è inserito„ dopo la nascita. Infatti, vari impostano i beni stati necessari sviluppando gli embrioni sembrano “essere dirottati„ dalle cellule tumorali e questi beni potrebbero permettere alle cellule tumorali di eludere la terapia e spargersi ai siti distanti.

I beni di definizione della cellula staminale includono: 1) auto-rinnovo illimitato, o la capacità di riprodurrsi indefinitamente e, 2) plasticità, o la capacità formare i tessuti differenti dell'organismo.

Questi beni sono essenziali per lo sviluppo normale, mentre nel cancro, questi beni sono distorti ed usati per promuovere la loro crescita e per spargersi ai siti distanti.

Per esempio, il auto-rinnovo illimitato, che è necessario affinchè le cellule staminali embrionali normali si sviluppi negli organismi maturi, dà le cellule tumorali che l'abilità prolifera ad un modo incontrollato.

La prova emergente egualmente suggerisce che i beni della cellula staminale di plasticità permettano alle cellule tumorali in una posizione di deformare, mobilità ed altre caratteristiche, che li permette di invadere i vasi sanguigni, viaggio ai siti distanti e poi mette radici a questi siti distanti e forma i tumori metastatici, con cui il trattamento ricomincia.

Altri beni della cellula staminale, che comprendono l'alta espressione degli enzimi di disintossicazione e delle proteine del canale per esportare le tossine dalle celle, contribuiscono a proteggere le cellule staminali embrionali dalle esposizioni tossiche durante lo sviluppo. Questi beni, tuttavia, hanno potuto anche permettere alle cellule tumorali evitano gli effetti tossici della chemioterapia.

Quindi, i beni della cellula staminale compartecipi dalle cellule tumorali hanno provocato l'idea che le cellule tumorali possono funzionare come cellule staminali embrionali distorte, o “il gemello della malvagità„ delle cellule staminali embrionali normali.

State studiando i geni di HMG per due decadi. Che cosa in primo luogo ha richiesto il vostro interesse loro?

Ho cominciato a studiare i geni di HMG nel laboratorio del Dott. Daniel Nathans. Sebbene il Dott. Nathans ricevi il premio Nobel in fisiologia o la medicina per la scoperta degli endonucleasi della restrizione insieme a Werner Arber e ad Hamilton Smith, il suo gruppo stava studiando i geni che sono accesi dai fattori di crescita quando ho unito il suo laboratorio nel 1992 come docente minore a Hopkins.

Secondo le aspettative, molti geni che sono attivati dai fattori di crescita e regolamentano la crescita normale delle cellule si trasformano in “in sovra-attivo„ nel cancro e contribuiscono allo sviluppo di cancro. Il mio primo progetto laboratorio nel Nathans' era di studiare come il gene di HMGA è regolamentato.

HMGA1 è fra i geni “presto„ in ritardo che sono attivati dai fattori di crescita. Questi geni seguono l'onda iniziale del gene (geni immediati-presto) accesa dai fattori di crescita.

Dopo la clonazione delle regioni regolarici controcorrente dal gene HMGA1, ho scoperto che HMGA1 è attivato dalla proteina del cMYC, da un'altra proteina potente e cancerogena o “da un oncoprotein„. Ciò ha suggerito che HMGA1 potrebbe anche essere importante nel cancro.

Nel mio proprio laboratorio, ho cominciato ad esplorare i beni indotti da HMGA1 ed ho scoperto che egualmente funziona come oncoprotein potente nei modelli del mouse e delle cellule.

Come la comprensione dei geni di HMG ha passato questo periodo?

È stato evidente che HMGA1 altamente è espresso nelle cellule staminali embrionali, nelle cellule staminali adulte (quali le cellule staminali di sangue o le cellule staminali intestinali) ed in tutti i cancri aggressivi studiati fin qui. Insieme, questi risultati indicano che svolge un ruolo fondamentale sia nello sviluppo normale che nel cancro.

I nostri studi recenti indicano che possiamo utilizzare gli strumenti genetici per fare tacere questo gene, che a sua volta piombo ad un cambio spettacolare o “a riprogrammare„ della cellula tumorale in una cella che guarda e si sviluppa più simile ad una cella normale.

Il lavoro dal mio gruppo ha messo a fuoco sulla comprensione come questa proteina induce la crescita anormale del cancro quando “è inserita„ in cellule tumorali. Abbiamo identificato molte vie che sono attivate da HMGA e provochiamo i beni che sono essenziali per le cellule tumorali, anche chiamati marchi di garanzia delle cellule tumorali. Similmente, stiamo esplorando come HMGA1 funziona in cellule staminali normali.

Potete descrivere prego i tipi differenti di geni di HMG e dei geni HMGA1 che la vostra ricerca recente ha concentrato sopra?

La famiglia del gene di HMGA include i geni HMGA1 e HMGA2. HMGA2, come HMGA1, egualmente altamente è espresso durante l'embriogenesi ed in cellule staminali embrionali normali come pure in alcune cellule staminali adulte (cellule staminali intestinali).

Il gene HMGA2 ha simili, beni (cancerogeni) oncogeni potenti in celle coltivate ed egualmente overexpressed in cellule tumorali aggressive, sebbene gli studi di espressione della proteina e del gene suggeriscano che overexpressed meno comunemente nel cancro rispetto a HMGA1.

Per esempio, il lavoro dal nostro gruppo ha trovato gli alti livelli di proteina HMGA1 in >90% degli adenocarcinomi duttali pancreatici ed alto HMGA1 correla con stato difficile di differenziazione e la sopravvivenza in diminuzione.

Al contrario, i livelli della proteina HMGA2 sono stati elevati in soltanto circa 40-50% degli adenocarcinomi duttali pancreatici. Gli alti livelli egualmente correlano con differenziazione difficile e la metastasi di linfonodo, che sono indicatori della malattia più avanzata.

I tumori pancreatici nel nostro studio hanno teso ad avere gli alti livelli di HMGA1 o HMGA2, che suggerisce che una cella pancreatica richiedesse soltanto uno di queste proteine di diventare una cellula tumorale aggressiva.

Mentre sia HMGA1 che HMGA2 sono trovati negli spostamenti nel cancro, gli eventi dello spostamento HMGA2 sembrano essere un più frequente in tumori benigni e mesenchymal. Altre proteine di HMG dividono la parte del nome “alto gruppo di mobilità„, ma differiscono nei beni e nella funzione strutturali.

Che cosa la vostra ricerca recente su HMGA1 e su cancro al seno ha compreso?

In questo studio, utilizziamo gli strumenti genetici potenti “per spengere„ HMGA1 in celle di cancro al seno aggressive. Poi abbiamo studiato che cosa accade all'aspetto ed il comportamento delle cellule tumorali HMGA1 è stato fatto tacere una volta.

Egualmente abbiamo studiato i geni e le vie molecolari che sono regolamentati da HMGA1 in celle di cancro al seno aggressive.

Che cosa la vostra ricerca ha trovato?

Abbiamo trovato che passando fuori dalle cause HMGA1 un cambio spettacolare nell'aspetto e nel comportamento delle cellule tumorali. “Ha riprogrammato„ le celle variabili dalle cellule tumorali sottili e fusiformi alle celle con una forma grassottella e cuboidale; funzionalità che sono presenti in celle epiteliali normali.

Egualmente abbiamo scoperto i cambiamenti notevoli nel comportamento della cellula tumorale, compreso una fermata della crescita rapida della cellula tumorale. Le celle riprogrammate non erano più dilaganti ed hanno perso molti beni della cellula tumorale, compreso la capacità di svilupparsi come colonie nelle analisi morbide dell'agar. In mouse preclinico modella, essi più non ha formato i tumori che potrebbero spargersi ai siti distanti.

Passando fuori da HMGA1 egualmente ha bloccato i beni della cellula staminale del cancro, quale la capacità di svilupparsi come sfere tridimensionali. Inoltre, fare tacere HMGA1 vuota le celle dell'tumore-iniziatore perché i tumori più non si sono formati quando relativamente un piccolo numero di cellule tumorali sono state iniettate nei cuscinetti grassi mammari dei mouse.

Egualmente abbiamo trovato che HMGA1 regolamenta molti geni che sono espressi in cellule staminali embrionali normali o durante lo sviluppo. In particolare, i geni espressi quando gli embrioni subiscono un epiteliale alla transizione mesenchymal durante la gastrulazione egualmente sono stati regolamentati da HMGA1.

La gastrulazione è un trattamento che si presenta presto nello sviluppo normale con cui una piccola, collezione di celle simmetrica (blastula) organizza nei 3 stratificati, struttura asimmetrica. Questi risultati supportano ancora l'ipotesi che le cellule staminali del cancro si comportano come le cellule staminali normali dysregulated.

Pensate i risultati a questa ricerca piombo ad una terapia che è diventata in base al principio di stampi HMGA1?

Ora stiamo cercando gli approcci terapeutici per bloccare la funzione di questa proteina.

Se non fosse possibile bloccare HMGA1 stesso, lo pensate sareste utile da bloccare una delle vie che HMGA1 pregiudica?

Egualmente abbiamo provato a bloccare le vie a valle di HMGA1. Per esempio, sappiamo che HMGA1 induce l'espressione del gene che codifica l'enzima COX-2, che può essere bloccato con gli inibitori come l'aspirina o gli inibitori più specifici COX-2, (chiamati COXibs).

Nei nostri modelli sperimentali, abbiamo trovato che questi agenti alterano la crescita dei tumori indotti da HMGA1. Similmente, gli esseri umani che catturano questi agenti sembrano regolarmente avere tariffe più basse di molti tipi di tumori.

Egualmente abbiamo usato gli inibitori alla proteina STAT3, che è un altro obiettivo a valle HMGA1 che è importante nel cancro.

Che cosa sono le vostre pianificazioni future della ricerca?

I nostri sforzi importanti sono diretti di sviluppo guadagnare come pure gene questo per bloccare agli agenti una migliore comprensione del suo ruolo nelle cellule staminali normali, nelle cellule staminali del cancro e nel cancro in generale. Siamo particolarmente interessati nello sviluppare la tecnologia novella, quali le nanoparticelle, per consegnare gli inibitori HMGA1.

Quanto importante pensate i geni di HMG sarete in futuro delle terapie del cancro?

Poiché questa proteina funziona come regolatore matrice nella progressione del tumore ed altamente è espressa in tutti i tumori aggressivi, predico che sarà un obiettivo importante nella terapia del cancro.

Dove possono i lettori trovare più informazioni sui geni di HMG e sulla vostra ricerca?

I nostri documenti sui geni HMGA1 e la nostra ricerca sono stati pubblicati e sono disponibili con le ricerche di Google o pubmed dello studioso di Web.

Circa Dott. Linda Resar

GRANDE IMMAGINE di Linda ResarIl Dott. Resar internazionalmente - è riconosciuto per gli studi pionieristichi sul ruolo di alto gruppo di mobilità (HMGA) le proteine in cancro e cellule staminali.

Il Dott. Resar era il primo per scoprire che i geni di HMGA funzionano come gli oncogeni potenti e un documento seminale che descrive questo lavoro sono stati descritti in pubblicazione del COLPO del caricatore di scienza, che cita i documenti di importanza principale. 

Il suo laboratorio egualmente ha costruito il primo mouse transgenico di modello dimostrando che HMGA1 causa il cancro in vivo. Facendo uso di questo modello e di altri, il Dott. Resar ha continuato a delucidare i meccanismi molecolari regolamentati da HMGA nei cancri umani. Questo lavoro è importante perché HMGA1 è un fattore di trascrizione chiave arricchito in tutti i cancri umani aggressivi e cellule staminali embrionali.

È corrente un professore associato di medicina e dell'oncologia e una filiale della facoltà dell'istituto per assistenza tecnica cellulare alla scuola di medicina di Johns Hopkins University. 

Il Dott. Resar ha raccolto NIH continuo che costituisce un fondo per in questi ultimi 21 anno per il suo lavoro oltre al finanziamento dalle sorgenti private, compreso l'associazione del cancro e la società americane di linfoma & di leucemia. Ha pubblicato oltre 57 documenti nel campo.

Come conseguenza delle sue scoperte, il Dott. Resar è il destinatario di numerosi premi prestigiosi compreso un premio dello studioso della ricerca dalla società americana di Cancro (2001) come pure un premio dello studioso della ricerca dalla società di linfoma & di leucemia (2005).

Il Dott. Resar egualmente ha ricevuto i premi dell'innovatore dalle fondamenta del supporto di limonata di Alex (2008 & 2010) per i ricercatori stabiliti nella ricerca sul cancro ed ora servisce da su membro del consiglio di amministrazione consultivo scientifico per questa organizzazione. 

Nel rispetto dei suoi contributi approfonditi a questo campo, il Dott. Resar era egualmente il destinatario del premio di ricerca sul cancro delle fondamenta di PREOCCUPAZIONE (1998), del premio inerente allo sviluppo di J.P. McCarthy Fund per la ricerca della malattia del sangue (2008), dei premi esplorativi del fondo di ricerca della cellula staminale di Maryland (2008, 2009, 2011), dell'associazione per la ricerca sul premio del Cancro di infanzia (2011) e dell'associazione di ricerca di leucemia di infanzia (2013).

Il Dott. Resar egualmente servisce sulle sezioni di studio per la società di linfoma & di leucemia, il dipartimento della difesa, le fondamenta del supporto di limonata di Alex, il Consiglio di ricerca medica nel Regno Unito ed il ministero della sanità italiano. 

Inoltre, è un membro del comitato editoriale per medicina molecolare corrente.  Era recentemente un altoparlante invitato per il seminario distinto prestigioso di conferenza dello scienziato all'istituto nazionale contro il cancro nel 2013.

Il Dott. Resar ha ricevuto la sua laurea di studente non laureato dall'università di Wisconsin nel 1982 dopo che un programma triennale accelerato e una laurea medica con gli onori nella ricerca dall'istituto universitario medico di Wisconsin nel 1986. 

Ha completato sia l'addestramento della pediatria oltre alle amicizie della ricerca che cliniche in ematologia-oncologia alla scuola di medicina di Johns Hopkins University. 

Nel 1992, ha ricevuto una società americana di giovane premio del ricercatore dell'oncologia clinica ed è stata reclutata alla facoltà della scuola di medicina di Johns Hopkins University. 

Il Dott. Resar è quadro certificato in ematologia/oncologia pediatriche ed assiste nella clinica dell'ematologia all'ospedale di Johns Hopkins.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Alti geni e (HMG) cancro del gruppo di mobilità: un'intervista con Dott. Linda Resar, scuola di medicina di Johns Hopkins University. News-Medical. Retrieved on April 20, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20130808/High-mobility-group-(HMG)-genes-and-cancer-an-interview-with-Dr-Linda-Resar-Johns-Hopkins-University-School-of-Medicine.aspx.

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