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Genes e cancro (HMG) altos do grupo da mobilidade: uma entrevista com Dr. Linda Resar, Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins

IMAGEM do ARTIGO de Linda Resar

Que são genes altos (HMG) da mobilidade e os que papel jogam no cancro?

Os genes altos do grupo A da mobilidade são expressados altamente em todos os cancros agressivos estudados até agora. Estes genes codificam as proteínas altas do grupo A (HMGA) da mobilidade. Ou seja estes genes fornecem o “código genético” necessário produzir proteínas de HMGA.

As proteínas de HMGA são nomeadas “proteínas do grupo alto da mobilidade” porque são pequenas e curso ràpida nos geles de polyacrylamide usados no laboratório para separar proteínas (assim altamente grupo da mobilidade).

São cromatina que remodela proteínas porque ligam ao ADN e às outras proteínas no núcleo (ou na cromatina nuclear) para alterar sua estrutura e para regular a expressão de outros genes.

A família de HMGA das proteínas é distinta de outras proteínas de HMG porque têm os domínios obrigatórios do ADN do “Em-gancho” que facilitam ligar à cromatina em regiões Em-ricas.

O trabalho de nosso laboratório indica que as proteínas de HMGA funcionam como “os reguladores mestres” (ou proteínas reguladoras da chave) em muitos caminhos celulares que são necessários para que as células cancerosas agressivas invadam e se reproduzam por metástese ou se espalhem aos locais distantes. Nós igualmente encontramos que são importantes para a função embrionária normal da célula estaminal.

Que função os genes de HMG têm nas células estaminais e porque muitos pesquisadores consideram células cancerosas o gêmeo do mal das células estaminais?

Muitos genes importantes na revelação embrionária normal igualmente tornam-se reactivated e conduzem-se ao crescimento anormal da célula cancerosa quando aberrante “ligou” após o nascimento. De facto, diversos fecham as propriedades necessários desenvolvendo embriões parecem “ser sequestrados” por células cancerosas e estas propriedades poderiam permitir células cancerosas de iludir a terapia e espalhá-la aos locais distantes.

As propriedades de definição da célula estaminal incluem: 1) auto-renovação ilimitada, ou a capacidade reproduzir indefinidamente, e, 2) plasticidade, ou a capacidade formar tecidos diferentes do corpo.

Estas propriedades forem essenciais para a revelação normal, quando no cancro, estas propriedades são distorcidas e usadas para promover seu crescimento e para espalhá-lo aos locais distantes.

Por exemplo, a auto-renovação ilimitada, que é necessário para que as células estaminais embrionárias normais cresçam em organismos maduros, dá células cancerosas que a capacidade prolifera em uma forma descontrolada.

A evidência emergente igualmente sugere que a propriedade da célula estaminal da plasticidade permita células cancerosas em um lugar de deformar, a mobilidade, e as outras características, que permite que invadam os vasos sanguíneos, curso aos locais distantes, e então toma a raiz nestes locais distantes e forma tumores metastáticos, por meio de que o processo começa outra vez.

Outras propriedades da célula estaminal, que incluem a expressão alta de enzimas da desintoxicação e de proteínas do canal para exportar toxinas fora das pilhas, ajudam a proteger células estaminais embrionárias das exposições tóxicas durante a revelação. Estas propriedades, contudo, podiam igualmente permitir células cancerosas evitam efeitos tóxicos da quimioterapia.

Assim, as propriedades da célula estaminal compartilhadas por células cancerosas causaram a ideia que as células cancerosas podem funcionar como células estaminais embrionárias distorcidas, ou “o gêmeo mau” de células estaminais embrionárias normais.

Você tem investigado genes de HMG por duas décadas. Que alertou primeiramente seu interesse nelas?

Eu comecei a estudar genes de HMG no laboratório do Dr. Daniel Nathans. Embora o Dr. Nathans fosse concedido o prémio nobel na fisiologia ou a medicina para descobrir endonucleases da limitação junto com Werner Arber e Hamilton Smith, seu grupo investigava os genes que são girados sobre por factores de crescimento quando eu me juntei a seu laboratório em 1992 como um membro da faculdade júnior em Hopkins.

Não surpreendentemente, muitos genes que são activados por factores de crescimento e regulam o crescimento normal da pilha tornam-se “sobre-activos” no cancro e contribuem-se à revelação do cancro. Meu primeiro projecto laboratório no Nathans' era estudar como o gene de HMGA é regulado.

HMGA1 está entre os genes “cedo” atrasados que são activados por factores de crescimento. Estes genes seguem a onda inicial do gene (genes imediatos-cedo) girada sobre por factores de crescimento.

Após ter clonado as regiões reguladoras a montante do gene HMGA1, eu descobri que HMGA1 está activado pela proteína do cMYC, por uma outra proteína ou pelo “oncoprotein poderoso, cancerígeno”. Isto sugeriu que HMGA1 poderia igualmente ser importante no cancro.

Em meu próprio laboratório, eu comecei a explorar as propriedades induzidas por HMGA1 e descobri que igualmente funciona como um oncoprotein poderoso em modelos da pilha e do rato.

Como a compreensão de genes de HMG mudou durante este período?

Tornou-se claro que HMGA1 está expressado altamente em células estaminais embrionárias, em células estaminais adultas (tais como células estaminais do sangue ou células estaminais intestinais) e em todos os cancros agressivos estudados até agora. Junto, estes resultados indicam que joga um papel fundamental na revelação normal e no cancro.

Nossos estudos recentes mostram que nós podemos usar ferramentas genéticas para silenciar este gene, que conduz por sua vez a uma mudança dramática ou a “reprogramming” da célula cancerosa em uma pilha que olhe e cresça mais como uma pilha normal.

O trabalho de meu grupo centrou-se sobre a compreensão de como esta proteína induz o crescimento anormal do cancro quando “é ligada” nas células cancerosas. Nós identificamos muitos caminhos que são activados por HMGA e causamos as propriedades que são essenciais para células cancerosas, igualmente chamadas indicações das células cancerosas. Similarmente, nós estamos explorando como HMGA1 funciona em células estaminais normais.

Por favor pode você esboçar os tipos diferentes de genes de HMG e do gene HMGA1 que sua pesquisa recente concentrou sobre?

A família do gene de HMGA inclui os genes HMGA1 e HMGA2. HMGA2, como HMGA1, é expressado igualmente altamente durante a embriogénese e em células estaminais embrionárias normais, assim como em algumas células estaminais adultas (células estaminais intestinais).

O gene HMGA2 tem propriedades (cancerígenas) oncogenic similares, poderosos em pilhas cultivadas e igualmente overexpressed em células cancerosas agressivas, embora os estudos da expressão do gene e da proteína sugiram que overexpressed menos geralmente no cancro em relação a HMGA1.

Por exemplo, o trabalho de nosso grupo encontrou níveis elevados da proteína HMGA1 em >90% de adenocarcinomas ductal pancreáticos, e HMGA1 alto correlaciona com o estado deficiente da diferenciação e a sobrevivência diminuída.

Ao contrário, os níveis da proteína HMGA2 eram elevados em somente aproximadamente 40-50% de adenocarcinomas ductal pancreáticos. Os níveis elevados igualmente correlacionam com a metástase de nó deficiente da diferenciação e de linfa, que são marcadores de uma doença mais avançada.

Os tumores pancreáticos em nosso estudo tenderam a ter níveis elevados de HMGA1 ou HMGA2, que sugere que uma pilha pancreático exija somente uma destas proteínas assentar bem em uma célula cancerosa agressiva.

Quando HMGA1 e HMGA2 forem encontrados nas translocações no cancro, os eventos da translocação HMGA2 parecem ser uns mais freqüentes em tumores benignos, mesenchymal. Outras proteínas de HMG compartilham da parte do nome “grupo alto da mobilidade”, mas diferem em propriedades e na função estruturais.

Que sua pesquisa recente em HMGA1 e em cancro da mama envolveu?

Neste estudo, nós usamos ferramentas genéticas poderosos “para desligar” HMGA1 em pilhas de cancro da mama agressivas. Nós investigamos então o que acontece à aparência e o comportamento das células cancerosas HMGA1 foi silenciado uma vez.

Nós igualmente investigamos os genes e os caminhos moleculars que são regulados por HMGA1 em pilhas de cancro da mama agressivas.

Que sua pesquisa encontrou?

Nós encontramos que comutando fora das causas HMGA1 uma mudança dramática na aparência e no comportamento das células cancerosas. “Reprogrammed” as pilhas mudadas de fino, células cancerosas dadas forma eixo às pilhas com uma forma gorda, cuboidal; características que estam presente em pilhas epiteliais normais.

Nós igualmente descobrimos mudanças impressionantes no comportamento da célula cancerosa, incluindo uma parada do crescimento rápido da célula cancerosa. As pilhas reprogrammed eram já não invasoras e perderam muitas propriedades da célula cancerosa, incluindo a capacidade para crescer como colônias em ensaios macios do ágar. No rato pré-clínico modela, elas já não formou os tumores que poderiam espalhar aos locais distantes.

Comutar fora de HMGA1 igualmente obstruiu propriedades da célula estaminal do cancro, tais como a capacidade para crescer como esferas tridimensionais. Além, silenciar HMGA1 esgota as pilhas do tumor-iniciador porque os tumores já não formaram quando relativamente um pequeno número de células cancerosas foram injectadas nas almofadas gordas mamários dos ratos.

Nós igualmente encontramos que HMGA1 regula muitos genes que são expressados em células estaminais embrionárias normais ou durante a revelação. Em particular, os genes expressados quando os embriões se submetem a um epitelial à transição mesenchymal durante a gastrulação foram regulados igualmente por HMGA1.

A gastrulação é um processo que ocorra cedo na revelação normal por meio de que uma coleção pequena, simétrica das pilhas (blastula) organiza em uns 3 mergulhados, estrutura assimétrica. Estes resultados apoiam outra vez a hipótese que as células estaminais do cancro se comportam como células estaminais normais dysregulated.

Você pensa os resultados desta pesquisa conduzirá a uma terapia que está sendo tornada com base no princípio dos construtores HMGA1?

Nós estamos procurarando agora por aproximações terapêuticas para obstruir a função desta proteína.

Se não era possível obstruir HMGA1 próprio, você pensa-o seria útil obstruir um dos caminhos que HMGA1 afecta?

Nós igualmente tentamos obstruir rio abaixo caminhos de HMGA1. Por exemplo, nós sabemos que HMGA1 induz a expressão do gene que codifica a enzima COX-2, que pode ser obstruída com os inibidores como aspirin ou os inibidores COX-2 mais específicos, (chamados COXibs).

Em nossos modelos experimentais, nós encontramos que estes agentes danificam o crescimento dos tumores induzidos por HMGA1. Similarmente, os seres humanos que tomam estes agentes parecem regularmente ter umas mais baixas taxas de muitos tipos de tumores.

Nós igualmente usamos inibidores à proteína STAT3, que é um outro alvo HMGA1 a jusante que seja importante no cancro.

Que são seus planos futuros da pesquisa?

Nossos esforços principais são dirigidos em agentes tornando-se obstruir este gene assim como para ganhar geralmente uma compreensão melhor de seu papel em células estaminais normais, em células estaminais do cancro, e em cancro. Nós estamos particularmente interessados em desenvolver a tecnologia nova, tal como nanoparticles, para entregar os inibidores HMGA1.

Como importante você pensa genes de HMG será no futuro de terapias do cancro?

Porque esta proteína funciona como um regulador mestre na progressão do tumor e é expressada altamente em todos os tumores agressivos, eu prever que será um alvo importante na terapia do cancro.

Onde podem os leitores encontrar mais informação em genes de HMG e em sua pesquisa?

Nossos papéis nos genes HMGA1 e nossa pesquisa foram publicados e estão disponíveis com as buscas pubmed ou de Google do erudito da Web.

Sobre o Dr. Linda Resar

IMAGEM GRANDE de Linda ResarDr. Resar - é reconhecido internacional para estudos de abertura de caminhos no papel do grupo alto da mobilidade (HMGA) proteínas no cancro e nas células estaminais.

O Dr. Resar era o primeiro para descobrir que os genes de HMGA funcionam como os oncogenes poderosos e um papel seminal que descreve este trabalho foram caracterizados na publicação da GREVE do compartimento da ciência, que menciona papéis do significado principal. 

Seu laboratório igualmente projectou o primeiro rato transgénico modelo demonstrando que HMGA1 causa o cancro in vivo. Usando este modelo e outro, o Dr. Resar foi sobre explicar os mecanismos moleculars regulados por HMGA em cancros humanos. Este trabalho é importante porque HMGA1 é um factor chave da transcrição enriquecido em todos os cancros humanos agressivos e células estaminais embrionárias.

É actualmente um professor adjunto da medicina e da oncologia, e uma filial da faculdade do instituto para a engenharia celular na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. 

O Dr. Resar garnered NIH contínuo que financia sobre os 21 anos passados para seu trabalho além do que o financiamento das fontes privadas, incluindo a sociedade contra o cancro e a sociedade americanas da leucemia & do linfoma. Publicou sobre 57 papéis no campo.

Em conseqüência de suas descobertas, o Dr. Resar é o receptor das concessões prestigiosas numerosas que incluem uma concessão do erudito da pesquisa da sociedade americana do cancro (2001) assim como uma concessão do erudito da pesquisa da sociedade da leucemia & do linfoma (2005).

O Dr. Resar foi concedido igualmente concessões do inovador da fundação do suporte de limonada de Alex (2008 & 2010) para investigador estabelecidos na investigação do cancro e desempenha serviços agora como no membro de conselho consultivo científico para esta organização. 

No reconhecimento de suas contribuições inovadores para este campo, o Dr. Resar era igualmente o receptor da concessão da investigação do cancro da fundação do INTERESSE (1998), da concessão desenvolvente de J.P. McCarthy Financiamento para a pesquisa da doença de sangue (2008), das concessões exploratórias de fundo de pesquisa da célula estaminal de Maryland (2008, 2009, 2011), da associação para a pesquisa sobre a concessão do cancro da infância (2011), e da associação de pesquisa da leucemia da infância (2013).

O Dr. Resar igualmente desempenha serviços em secções do estudo para a sociedade da leucemia & do linfoma, o Departamento de Defesa, a fundação do suporte de limonada de Alex, o Conselho de investigação médica no Reino Unido, e o Ministério da Saúde italiano. 

Além, é um membro do corpo editorial para a medicina molecular actual.  Era recentemente um orador convidado para o distinto seminário prestigioso da leitura do cientista no instituto nacional para o cancro em 2013.

O Dr. Resar recebeu seu bacharelato da universidade de Wisconsin em 1982 depois que um programa de três anos acelerado e um grau médico com honras na pesquisa da faculdade médica de Wisconsin em 1986. 

Terminou o treinamento da pediatria além do que bolsa de estudo clínicas e da pesquisa na hematologia-oncologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. 

Em 1992, recebeu uma sociedade americana da concessão nova do investigador da oncologia clínica e foi recrutada à faculdade da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. 

O Dr. Resar é placa certificada na hematologia pediatra/oncologia, e atende na clínica da hematologia no hospital de Johns Hopkins.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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