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Altos genes y (HMG) cáncer del grupo de la movilidad: una entrevista con el Dr. Linda Resar, Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins

IMAGEN del ARTÍCULO de Linda Resar

(HMG)¿Cuáles son altos genes de la movilidad y qué papel desempeñan en cáncer?

Los altos genes del grupo A de la movilidad se expresan altamente en todos los cánceres agresivos estudiados hasta la fecha. Estos genes codifican las altas proteínas del grupo A (HMGA) de la movilidad. Es decir estos genes ofrecen la “clave genética” necesaria producir las proteínas de HMGA.

Las proteínas de HMGA se nombran las proteínas del “alto grupo de la movilidad” porque son pequeñas y viaje rápidamente en los geles de poliacrilamida usados en el laboratorio para separar las proteínas (así arriba grupo de la movilidad).

Son cromatina que remodela las proteínas porque atan a la DNA y a otras proteínas en el núcleo (o la cromatina nuclear) para alterar su estructura y para regular la expresión de otros genes.

La familia de HMGA de proteínas es distinguida de otras proteínas de HMG porque tienen dominios obligatorios de la DNA del “En-gancho de leva” que faciliten el atar a la cromatina en las regiones En-ricas.

El trabajo de nuestro laboratorio indica que las proteínas de HMGA funcionan como los “reguladores principales” (o las proteínas reguladoras de la llave) en muchos caminos celulares que sean necesarios para que las células cancerosas agresivas invadan y se extiendan por metástasis o se extiendan a los sitios distantes. También encontramos que son importantes para la función embrionaria normal de la célula madre.

¿Qué función los genes de HMG tienen en células madres y porqué muchos investigadores consideran a las células cancerosas el gemelo del mal de células madres?

Muchos genes importantes en el revelado embrionario normal también se reactivan y llevan al incremento anormal de la célula cancerosa cuando aberrantemente “encendió (con.)” después de nacimiento. De hecho, varios enchavietan las propiedades necesarias desarrollando embriones aparecen “ser secuestrados” por las células cancerosas y estas propiedades podrían permitir a las células cancerosas evadir terapia y extenderse a los sitios distantes.

Las propiedades de definición de la célula madre incluyen: 1) uno mismo-renovación ilimitada, o la capacidad de reproducirse indefinidamente, y, 2) plasticidad, o la capacidad de formar diversos tejidos de la carrocería.

Estas propiedades son esenciales para el revelado normal, mientras que en cáncer, estas propiedades se tuercen y se utilizan para ascender su incremento y para extenderse a los sitios distantes.

Por ejemplo, la uno mismo-renovación ilimitada, que es necesaria para que las células madres embrionarias normales crezcan en organismos maduros, da a las células cancerosas que la capacidad prolifera en una moda incontrolada.

Las pruebas emergentes también sugieren que la propiedad de la célula madre de la plasticidad permite a las células cancerosas en una situación desformar, la movilidad, y otras características, que permite que invadan los vasos sanguíneos, viaje a los sitios distantes, y entonces toma la raíz en estos sitios distantes y forma tumores metastáticos, por el que el proceso comience otra vez.

Otras propiedades de la célula madre, que incluyen la alta expresión de las enzimas de la desintoxicación y de las proteínas del canal para exportar las toxinas de las células, ayudan a proteger a las células madres embrionarias contra exposiciones tóxicas durante el revelado. Estas propiedades, sin embargo, podían también habilitar a las células cancerosas evitan efectos tóxicos de la quimioterapia.

Así, las propiedades de la célula madre compartidas por las células cancerosas han dado lugar a la idea que las células cancerosas pueden funcionar como las células madres embrionarias torcidas, o al “gemelo malvado” de células madres embrionarias normales.

Usted ha estado investigando los genes de HMG por dos décadas. ¿Qué primero incitó su interés en ellas?

Comencé a estudiar genes de HMG en el laboratorio del Dr. Daniel Nathans. Aunque concedieran el Dr. Nathans el Premio Nobel En fisiología o el remedio para descubrir los endonucleases de la restricción así como Werner Arber y Hamilton Smith, su grupo investigaba los genes que son girados por factores de incremento cuando ensamblé su laboratorio en 1992 como miembro del profesorado menor en Hopkins.

Naturalmente, muchos genes que son activados por factores de incremento y regulan incremento normal de la célula llegan a ser “activos” en cáncer y contribuyen al revelado del cáncer. Mi primer proyecto en laboratorio del Nathans' era estudiar cómo se regula el gen de HMGA.

HMGA1 está entre “temprano demorados” los genes que son activados por factores de incremento. Estos genes siguen la onda inicial del gen (genes inmediatos-temprano) girada por factores de incremento.

Después de reproducir las regiones reguladoras contracorriente desde el gen HMGA1, descubrí que HMGA1 es activado por la proteína del cMYC, otra proteína o “oncoprotein potente, cancerígena”. Esto sugirió que HMGA1 podría también ser importante en cáncer.

En mi propio laboratorio, comencé a explorar las propiedades inducidas por HMGA1 y descubrí que también funcione como un oncoprotein potente en modelos de la célula y del ratón.

¿Cómo la comprensión de los genes de HMG ha cambiado durante este período?

Se ha puesto de manifiesto que HMGA1 está expresado altamente en células madres embrionarias, células madres adultas (tales como células madres de la sangre o células madres intestinales) y todos los cánceres agresivos estudiados hasta la fecha. Junto, estas conclusión indican que desempeña un papel fundamental en el revelado normal y el cáncer.

Nuestros estudios recientes muestran que podemos utilizar las herramientas genéticas para imponer silencio a este gen, que a su vez lleva a un cambio espectacular o a la “reprogramación” de la célula cancerosa en una célula que observe y crezca más bién una célula normal.

El trabajo de mi grupo se ha centrado en la comprensión de cómo esta proteína induce incremento anormal del cáncer cuando “se enciende (con.)” en células cancerosas. Hemos determinado muchos caminos que son activados por HMGA y damos lugar a las propiedades que son esenciales para las células cancerosas, también llamadas los sellos de células cancerosas. Semejantemente, estamos explorando cómo HMGA1 funciona en células madres normales.

¿Puede usted contornear por favor los diversos tipos de genes de HMG y del gen HMGA1 que su investigación reciente concentró conectado?

La familia del gen de HMGA incluye los genes HMGA1 y HMGA2. HMGA2, como HMGA1, también se expresa altamente durante embriogénesis y en células madres embrionarias normales, así como en algunas células madres adultas (células madres intestinales).

El gen HMGA2 tiene propiedades (cancerígenas) oncogénicas similares, potentes en células cultivadas y también overexpressed en células cancerosas agresivas, aunque los estudios de la expresión del gen y de la proteína sugieran que overexpressed menos común en cáncer con respecto a HMGA1.

Por ejemplo, el trabajo de nuestro grupo encontró niveles de la proteína HMGA1 en el >90% de adenocarcinomas ductales pancreáticas, y alto HMGA1 correlaciona con estado pobre de la diferenciación y supervivencia disminuida.

En cambio, los niveles de la proteína HMGA2 fueron elevados en solamente cerca de 40-50% de adenocarcinomas ductales pancreáticas. Los niveles también correlacionan con la metástasis pobre de la diferenciación y del ganglio linfático, que son marcadores de una enfermedad más avanzada.

Los tumores pancreáticos en nuestro estudio tendieron a tener niveles de HMGA1 o HMGA2, que sugiere que una célula pancreática requiera solamente uno de estas proteínas sentir bien a una célula cancerosa agresiva.

Mientras que HMGA1 y HMGA2 se encuentran en desplazamientos en cáncer, las acciones del desplazamiento HMGA2 aparecen ser más frecuentes en tumores benignos, mesenquimales. Otras proteínas de HMG comparten la parte del nombre “alto grupo de la movilidad”, pero difieren en propiedades y la función estructurales.

¿Qué su investigación reciente en HMGA1 y cáncer de pecho implicó?

En este estudio, utilizamos las herramientas genéticas potentes “para apagar” HMGA1 en células cancerosas agresivas del pecho. Entonces investigamos qué suceso al aspecto y el comportamiento de las células cancerosas HMGA1 fue impuesto silencio una vez.

También investigamos los genes y los caminos moleculares que son regulados por HMGA1 en células cancerosas agresivas del pecho.

¿Qué su investigación encontró?

Encontramos que cambiando de las causas HMGA1 un cambio espectacular en el aspecto y el comportamiento de las células cancerosas. “Reprogramó” las células cambiadas de fino, las células cancerosas dadas forma huso a las células con una forma regordeta, cuboidal; características que están presentes en células epiteliales normales.

También descubrimos cambios llamativos en el comportamiento de la célula cancerosa, incluyendo parar del incremento rápido de la célula cancerosa. Las células reprogramadas eran no más invasores y perdieron muchas propiedades de la célula cancerosa, incluyendo la capacidad de crecer como colonias en análisis suaves del agar. En ratón preclínico modela, ellas formó no más los tumores que podrían extenderse a los sitios distantes.

El cambiar de HMGA1 también cegó propiedades de la célula madre del cáncer, tales como la capacidad de crecer como esferas tridimensionales. Además, imponer silencio a HMGA1 agota las células del tumor-iniciador porque los tumores formaron no más cuando inyectaron a relativamente una pequeña cantidad de células cancerosas en las almohadillas gordas mamarias de los ratones.

También encontramos que HMGA1 regula muchos genes que se expresen en células madres embrionarias normales o durante el revelado. Particularmente, los genes expresados cuando los embriones experimentan un epitelial a la transición mesenquimal durante el gastrulation también fueron regulados por HMGA1.

El Gastrulation es un proceso que ocurre temprano en el revelado normal por el que una colección pequeña, simétrica de células (blastula) ordene en 3 acodados, estructura asimétrica. Estas conclusión soportan otra vez la hipótesis que las células madres del cáncer se comportan como las células madres normales dysregulated.

¿Usted piensa los resultados en esta investigación llevará a una terapia que es convertida sobre la base del principio de los moldes HMGA1?

Ahora estamos explorando para que las aproximaciones terapéuticas cieguen la función de esta proteína.

¿Si no fuera posible cegar HMGA1 sí mismo, usted lo piensa sería útil para cegar uno de los caminos a que HMGA1 afecta?

También hemos intentado cegar caminos río abajo desde HMGA1. Por ejemplo, sabemos que HMGA1 induce la expresión del gen que codifica la enzima COX-2, que se puede cegar con los inhibidores como aspirin o inhibidores más específicos COX-2, (llamados COXibs).

En nuestros modelos experimentales, encontramos que estos agentes empeoran el incremento de los tumores inducidos por HMGA1. Semejantemente, los seres humanos que toman estos agentes aparecen regularmente tener índices más inferiores de muchos tipos de tumores.

También hemos utilizado los inhibidores a la proteína STAT3, que es otro objetivo rio abajo HMGA1 que es importante en cáncer.

¿Cuáles son sus planes futuros de la investigación?

Nuestros esfuerzos importantes se dirigen en los agentes que se convierten cegar este gen así como de ganar una mejor comprensión de su papel en células madres normales, células madres del cáncer, y cáncer en general. Estamos determinado interesados en desarrollar tecnología nueva, tal como nanoparticles, para entregar los inhibidores HMGA1.

¿Cómo importante usted piensa genes de HMG estará en el futuro de terapias del cáncer?

Porque esta proteína funciona como un regulador principal en la progresión del tumor y se expresa altamente en todos los tumores agresivos, predigo que será un objetivo importante en terapia del cáncer.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información sobre genes de HMG y su investigación?

Nuestros papeles en los genes HMGA1 y nuestra investigación se han publicado y están disponibles con búsquedas pubmed o de Google del escolar de la membrana.

Sobre el Dr. Linda Resar

IMAGEN GRANDE de Linda ResarEl Dr. Resar internacionalmente - se reconoce para los estudios de promoción en el papel del alto grupo de la movilidad (HMGA) las proteínas en cáncer y células madres.

El Dr. Resar era el primer para descubrir que funcionan los genes de HMGA como los oncogenes potentes y un papel seminal que describía este trabajo fueron ofrecidos en la publicación de la HUELGA del alimentador de la ciencia, que cita los papeles de la significación importante. 

Su laboratorio también dirigió el primer ratón transgénico modelo demostrando que HMGA1 causa el cáncer in vivo. Usando este modelo y otros, el Dr. Resar ha continuado aclarar los mecanismos moleculares regulados por HMGA en cánceres humanos. Este trabajo es importante porque HMGA1 es un factor dominante de la transcripción enriquecido en todos los cánceres humanos agresivos y células madres embrionarias.

Ella es actualmente profesor adjunto del remedio y de la oncología, y un afiliado de la facultad del instituto para la ingeniería celular en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. 

El Dr. Resar ha almacenado NIH contínuo que financiaba durante los últimos 21 años para su trabajo además del financiamiento de fuentes privadas, incluyendo la Sociedad del Cáncer y la sociedad americanas de la leucemia y del linfoma. Ella ha publicado sobre 57 papeles en el campo.

Como resultado de sus descubrimientos, el Dr. Resar es el beneficiario de recompensas prestigiosas numerosas incluyendo una recompensa del escolar de la investigación de la sociedad americana del cáncer (2001) así como una recompensa del escolar de la investigación de la sociedad de la leucemia y del linfoma (2005).

Concedieron el Dr. Resar también recompensas del innovador del asiento del puesto de limonadas de Alex (2008 y 2010) para los investigadores establecidos en la investigación de cáncer y ella ahora desempeña servicios como en la pieza científica del comité consultivo para esta organización. 

En reconocimiento a sus contribuciones innovadoras a este campo, el Dr. Resar era también el beneficiario de la recompensa de la investigación de cáncer del asiento de la PREOCUPACIÓN (1998), de la recompensa de desarrollo de J.P. McCarthy Fund para la investigación de la enfermedad de sangre (2008), de las recompensas exploratorias del fondo de investigación de la célula madre de Maryland (2008, 2009, 2011), de la asociación para la investigación sobre la recompensa del cáncer de la niñez (2011), y de la asociación de investigación de la leucemia de la niñez (2013).

El Dr. Resar también desempeña servicios en las secciones del estudio para la sociedad de la leucemia y del linfoma, el Departamento de Defensa, el asiento del puesto de limonadas de Alex, el Consejo de Investigación médico en el Reino Unido, y el Ministerio de Sanidad italiano. 

Además, ella es una pieza del comité de redacción redaccional para el remedio molecular actual.  Ella era recientemente un locutor invitado para el seminario distinguido prestigioso de la conferencia del científico en el Instituto Nacional del Cáncer en 2013.

El Dr. Resar recibió su licenciatura de la universidad de Wisconsin en 1982 después de que un programa de tres años acelerado y un grado médico con honores en la investigación de la universidad médica de Wisconsin en 1986. 

Ella terminó el entrenamiento de la pediatría además de becas clínicas y de la investigación en hematología-oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. 

En 1992, ella recibió una sociedad americana de la recompensa joven del investigador de la oncología clínica y fue reclutada a la facultad de la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. 

El Dr. Resar es tabla certificada en hematología/oncología pediátricas, y ella asiste en la clínica de la hematología en el hospital de Johns Hopkins.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Altos genes y (HMG) cáncer del grupo de la movilidad: una entrevista con el Dr. Linda Resar, Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins. News-Medical. Retrieved on April 15, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20130808/High-mobility-group-(HMG)-genes-and-cancer-an-interview-with-Dr-Linda-Resar-Johns-Hopkins-University-School-of-Medicine.aspx.

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