Étude : Le Déficit de la protéine entraîne la perte de mémoire et la Maladie d'Alzheimer relatives à l'âge

Une équipe des chercheurs de Centre Médical (CUMC) d'Université de Columbia, aboutie par le Prix Nobel Éric R. Kandel, DM, a constaté que le déficit d'une protéine RbAp48 appelé dans le hippocampe est un contributeur significatif à la perte de mémoire relative à l'âge et que cette forme de la perte de mémoire est réversible. L'étude, entreprise en cellules d'esprit humain post mortem et chez les souris, offre également la preuve causale la plus intense que la perte de mémoire et la Maladie d'Alzheimer relatives à l'âge sont des conditions distinctes. Les découvertes ont été publiées aujourd'hui dans l'édition en ligne du Médicament De Translation de la Science.

« Notre étude fournit des preuves irréfutables que la perte de mémoire relative à l'âge est un syndrome en soi, indépendamment d'Alzheimer. En plus des implications pour l'étude, le diagnostic, et la demande de règlement des troubles de la mémoire, ces résultats ont des conséquences de santé publique, » a dit M. Kandel, qui est Professeur d'Université et Professeur de Kavli de la Science du Cerveau, codirecteur de l'Institut de Comportement de Cerveau de Mortimer B. Zuckerman Mind de Colombie, directeur de l'Institut de Kavli pour la Science du Cerveau, et de chercheur supérieur, Howard Hughes Medical Institute, à CUMC. M. Kandel a reçu une part du Prix 2000 Nobel en Physiologie ou Médicament pour ses découvertes liées à la base moléculaire de la mémoire.

Le hippocampe, une région du cerveau qui se compose de plusieurs sous-région interconnectées, chacune avec une population distincte de neurone, jeux un rôle indispensable dans la mémoire. Les Études ont prouvé que la Maladie d'Alzheimer entrave la mémoire en agissant d'abord sur le cortex d'entorhinal (EC), une région du cerveau qui fournit les voies principales de puissance d'entrée au hippocampe. On l'a au commencement pensé que la perte de mémoire relative à l'âge est une manifestation précoce d'Alzheimer, mais les preuves croissantes suggèrent que ce soit un procédé distinct qui affecte le gyrus dentelé (DG), une sous-région du hippocampe qui reçoit la puissance d'entrée directe du CT.

« Jusqu'ici, cependant, personne n'a pu recenser les anomalies moléculaires particulières concernées dans la perte de mémoire relative à l'âge chez l'homme, » a dit le Co-sénior auteur Scott A. Small, DM, Professeur de Boris et de Rose Katz de la Neurologie et Directeur du Centre de Recherche d'Alzheimer à CUMC.

L'étude actuelle a été conçue pour rechercher plus de preuve directe que la perte de mémoire relative à l'âge diffère de la Maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont commencé en exécutant des analyses de puce ADN (expression du gène) des cellules du cerveau post mortem de la DG de huit personnes, les âges 33 88, dont tous étaient libres de l'encéphalopathie. L'équipe a également analysé des cellules de leur CT, qui a servi de contrôles depuis que la structure cérébrale est inchangée par le vieillissement. Les analyses ont recensé 17 gènes candidats qui pourraient être liés au vieillissement à la DG. Les la plupart des évolutions important se sont produites dans un gène RbAp48 appelé, dont l'expression s'est baissée solidement avec le vieillissement en travers des sujets d'étude.

Pour déterminer si RbAp48 joue un rôle actif dans la perte de mémoire relative à l'âge, les chercheurs se sont tournés vers des études de souris. « La première question était si RbAp48 downregulated chez les souris âgées, » a dit l'auteur important Elias Pavlopoulos, PhD, scientifique de recherches d'associé en neurologie à CUMC. « Et en effet, c'avérée pour être le cas-là était une réduction de la protéine RbAp48 à la DG. »

Quand les chercheurs ont génétiquement empêché RbAp48 dans les cerveaux de jeunes souris saines, ils ont trouvé la même perte de mémoire que chez les souris âgées, comme mesuré par les tests nouveaux de mémoire de labyrinthe de reconnaissance et d'eau d'objectif. Quand l'inhibition RbAp48 a été arrêtée, la mémoire des souris est revenue à la normale.

Les chercheurs ont également fait des études d'IRM fonctionnel (fMRI) des souris avec RbAp48 inhibé et ont trouvé un effet sélecteur à la DG, assimilée à cela vue dans des études de fMRI des souris, des singes, et des êtres humains âgés. Cet effet de l'inhibition RbAp48 sur la DG a été accompagné des défauts dans des mécanismes moléculaires assimilés à ceux trouvés chez de vieilles souris. Le profil de fMRI et les défauts mécanistes des souris avec RbAp48 inhibé sont revenus à la normale quand l'inhibition a été arrêtée.

Dans une autre expérience, les chercheurs ont utilisé le transfert de gène viral et ont augmenté l'expression RbAp48 à la DG des souris âgées. « Nous avons été étonnés que non seulement ceci a amélioré la performance des souris sur les tests de mémoire, mais leur performance était comparable à celle de jeunes souris, » a indiqué M. Pavlopoulos.

« Le fait que nous pouvions renverser la perte de mémoire relative à l'âge chez les souris est très d'une manière encourageante, » a dit M. Kandel. « Naturellement, il est possible que d'autres changements de la DG contribuent à cette forme de la perte de mémoire. Mais pour le moins, il prouve que cette protéine est un facteur important, et elle parle au fait que la perte de mémoire relative à l'âge est due à un changement fonctionnel des neurones d'un certain tri. À La Différence De avec Alzheimer, il n'y a aucune perte importante de neurones. »

En Conclusion, les données d'étude suggèrent que la protéine RbAp48 négocie ses effets, au moins en partie, par la voie de PKA-CREB1-CBP, qui l'équipe avait trouvé dans des études plus précoces pour être importante pour la perte de mémoire relative à l'âge chez la souris. Selon les chercheurs, RbAp48 et la voie de PKA-CREB1-CBP sont les objectifs admissibles pour l'intervention thérapeutique. Des Agents qui augmentent cette voie ont été déjà affichés pour améliorer le dysfonctionnement hippocampal relatif à l'âge dans les rongeurs.

« Si ces composés fonctionneront chez l'homme n'est pas connu, » a dit M. Small. « Mais la remarque plus grande est celle pour développer des interventions pertinentes, vous d'abord doivent trouver le bon objectif. Maintenant nous avons un bon objectif, et avec la souris nous nous sommes développés, nous avons une voie d'examiner les traitements qui pourraient être pertinents, soyons elles des pharmaceutiques, des nutraceuticals, ou des exercices matériels et cognitifs. »

« Il y est eu beaucoup de handwringing au-dessus des défaillances des essais cliniques de médicament basés sur des découvertes des modèles de souris d'Alzheimer, » M. Small a dit. « Mais c'est différent. Alzheimer ne se produit pas naturellement chez la souris. Ici, nous avons entraîné la perte de mémoire relative à l'âge dans la souris, et nous l'avons affichée pour être appropriés au vieillissement humain. »

Les chercheurs ont recensé un protein-RbAp48-that, une fois accrus chez les souris âgées de type sauvage, améliore la mémoire de nouveau à celle de jeunes souris de type sauvage. Dans l'image, le jaune affiche le RbAp48 accru dans le gyrus dentelé.

Source : Centre Médical d'Université de Columbia