Studio: La Carenza di proteina causa la perdita ed il Morbo di Alzheimer di memoria relativi all'età

Un gruppo dei ricercatori del Centro Medico (CUMC) di Columbia University, piombo dal Premio Nobel Eric R. Kandel, MD, ha trovato che la carenza di una proteina chiamata RbAp48 nell'ippocampo è un contributore significativo a perdita di memoria relativa all'età e che questo modulo di perdita di memoria è reversibile. Gli studi, intrapresi in celle di cervello umano post mortem ed in mouse, egualmente offrono la più forte prova causale che la perdita ed il Morbo di Alzheimer di memoria relativi all'età sono circostanze distinte. I risultati sono stati pubblicati oggi nell'edizione online della Medicina Di Traduzione di Scienza.

“Il Nostro studio fornisce la prova coercitiva che la perdita di memoria relativa all'età è una sindrome per diritto proprio, oltre a Alzheimer. Oltre alle implicazioni per lo studio, la diagnosi ed il trattamento dei disturbi della memoria, questi risultati hanno conseguenze di salute pubblica,„ ha detto il Dott. Kandel, che è Professore Universitario & il Professor di Kavli di Scienza di Cervello, co-direttore dell'Istituto di Comportamento del Cervello del Mortimer B. Zuckerman Mind di Colombia, Direttore dell'Istituto di Kavli per Scienza di Cervello e del ricercatore senior, Howard Hughes Medical Institute, a CUMC. Il Dott. Kandel ha ricevuto una condivisione del Premio Nobel 2000 in Fisiologia o della Medicina per le sue scoperte relative alla base molecolare della memoria.

L'ippocampo, una regione del cervello che consiste di parecchie sottoregione collegate, ciascuna con una popolazione distinta del neurone, giochi un ruolo vitale nella memoria. Gli Studi hanno indicato quella memoria dei panieri del Morbo di Alzheimer in primo luogo agendo sulla corteccia di entorhinal (EC), una regione del cervello che fornisce le vie principali dell'input all'ippocampo. Inizialmente è stato pensato che la perdita di memoria relativa all'età fosse una manifestazione iniziale di Alzheimer, ma le prove crescenti suggeriscono che fosse un trattamento distinto che pregiudica la circonvoluzione dentate (DG), una sottoregione dell'ippocampo che riceve l'input diretto dalla CE.

“Finora, tuttavia, nessuno ha potuto identificare i difetti molecolari specifici in questione nella perdita di memoria relativa all'età in esseri umani,„ ha detto l'autore co-senior Scott A. Small, MD, il Professor di Rosa e di Boris Katz della Neurologia e Direttore del Centro di Ricerca del Alzheimer a CUMC.

Lo studio corrente è stato destinato per cercare più prova diretta che la perdita di memoria relativa all'età differisce dal Morbo di Alzheimer. I ricercatori hanno cominciato eseguendo le analisi delle cellule cerebrali post mortem dalla DG di otto genti, le età 33 - 88, tutti di microarray (espressione genica) di chi erano esenti dalla malattia di cervello. Il gruppo egualmente ha analizzato le celle dalla loro CE, che hanno servito da allora da comandi che la struttura del cervello è inalterata invecchiando. Le analisi hanno identificato 17 geni del candidato che potrebbero essere collegati con invecchiare nella DG. I cambiamenti più significativi si sono presentati in un gene chiamato RbAp48, di cui l'espressione è diminuito costantemente con invecchiamento attraverso gli oggetti di studio.

Per determinare se RbAp48 svolge un ruolo attivo nella perdita di memoria relativa all'età, i ricercatori si sono girati verso gli studi del mouse. “La prima domanda era se RbAp48 downregulated in mouse invecchiati,„ ha detto l'autore principale Elias Pavlopoulos, il PhD, ricercatore del socio in neuroscienza a CUMC. “Ed effettivamente, quella risultata per essere il caso-là era una riduzione di proteina RbAp48 della DG.„

Quando i ricercatori geneticamente hanno inibito RbAp48 nei cervelli di giovani mouse sani, hanno trovato la stessa perdita di memoria di in mouse invecchiati, come misurato dalle prove novelle di memoria del labirinto dell'acqua e di riconoscimento degli oggetti. Quando l'inibizione RbAp48 è stata spenta, la memoria dei mouse ha ritornato al normale.

I ricercatori egualmente hanno fatto gli studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) dei mouse con RbAp48 inibito ed hanno trovato un effetto selettivo nella DG, simile a quella veduta negli studi del fMRI dei mouse, delle scimmie e degli esseri umani invecchiati. Questo effetto di inibizione RbAp48 sulla DG è stato accompagnato dai difetti nei meccanismi molecolari simili a quelli trovati in vecchi mouse. Il profilo del fMRI ed i difetti meccanicistici dei mouse con RbAp48 inibito hanno ritornato al normale quando l'inibizione è stata spenta.

In un altro esperimento, i ricercatori hanno usato il trasferimento virale del gene ed hanno aumentato l'espressione RbAp48 nella DG dei mouse invecchiati. “Siamo stati stupiti che non solo questo ha migliorato la prestazione dei mouse sulle prove di memoria, ma la loro prestazione era comparabile a quella di giovani mouse,„ ha detto il Dott. Pavlopoulos.

“Il fatto che potevamo invertire la perdita di memoria relativa all'età in mouse è molto incoraggiante,„ ha detto il Dott. Kandel. “Naturalmente, è possibile che altri cambiamenti nella DG contribuiscano a questo modulo di perdita di memoria. Ma per lo meno, indica che questa proteina è un fattore principale e parla al fatto che la perdita di memoria relativa all'età è dovuto un cambiamento funzionale in neuroni di un certo ordinamento. A Differenza con di Alzheimer, non c'è perdita significativa di neuroni.„

Per Concludere, i dati di studio suggeriscono che la proteina RbAp48 medi i sui effetti, almeno in parte, con la via di PKA-CREB1-CBP, che il gruppo aveva trovato negli studi più iniziali per essere importante per perdita di memoria relativa all'età nel mouse. Secondo i ricercatori, RbAp48 e la via di PKA-CREB1-CBP sono obiettivi validi per intervento terapeutico. Gli Agenti che migliorano questa via già sono stati indicati per migliorare la disfunzione hippocampal relativa all'età in roditori.

“Se questi composti funzioneranno in esseri umani non è conosciuto,„ ha detto il Dott. Small. “Ma il più vasto punto è quello per sviluppare gli efficaci interventi, voi in primo luogo deve trovare il giusto obiettivo. Ora abbiamo un buon obiettivo e con il mouse ci siamo sviluppati, abbiamo un modo schermare le terapie che potrebbero essere efficaci, siamo essi prodotti farmaceutici, nutraceuticals, o esercizi fisici e conoscitivi.„

“C'è stato molto handwringing sopra gli errori dei test farmaceutici basati sui risultati dai modelli del mouse di Alzheimer,„ il Dott. Small ha detto. “Ma questo sono differente. Alzheimer non si presenta naturalmente nel mouse. Qui, abbiamo causato la perdita di memoria relativa all'età nel mouse e lo abbiamo indicato per essere pertinenti ad invecchiamento umano.„

I ricercatori hanno identificato un protein-RbAp48-that, una volta aumentati in mouse selvaggio tipi invecchiati, migliora la memoria di nuovo a quella di giovani mouse selvaggio tipi. Nell'immagine, il giallo mostra il RbAp48 aumentato nella circonvoluzione dentate.

Sorgente: Centro Medico di Columbia University