Estudo: A Deficiência da proteína causa perda e Doença de Alzheimer relativas à idade de memória

Uma equipe de pesquisadores do Centro Médico (CUMC) da Universidade de Columbia, conduzida pelo Prémio Nobel Eric R. Kandel, DM, encontrou que a deficiência de uma proteína chamada RbAp48 no hipocampo é um contribuinte significativo a perda de memória relativa à idade e que este formulário da perda de memória é reversível. O estudo, conduzido em neurónios humanos post-mortem e nos ratos, igualmente oferece a evidência causal a mais forte que a perda e a Doença de Alzheimer relativas à idade de memória são circunstâncias distintas. Os resultados foram publicados hoje na edição em linha da Medicina Translational da Ciência.

“Nosso estudo fornece a evidência de obrigação que a perda de memória relativa à idade é uma síndrome em seus direitos próprios, independentemente de Alzheimer. Além do que as implicações para o estudo, o diagnóstico, e o tratamento de desordens da memória, estes resultados têm conseqüências da saúde pública,” disse o Dr. Kandel, que é Catedrático & Professor de Kavli da Ciência de Cérebro, co-director do Instituto do Comportamento do Cérebro do Mortimer B. Zuckerman Mente de Colômbia, director do Instituto de Kavli para a Ciência de Cérebro, e do investigador superior, Howard Hughes Medical Institute, em CUMC. O Dr. Kandel recebeu uma parte do Prémio Nobel 2000 na Fisiologia ou da Medicina para suas descobertas relativas à base molecular da memória.

O hipocampo, uma região do cérebro que consista em diversas subregiões interconectadas, cada um com uma população distinta do neurônio, jogos um papel vital na memória. Os Estudos mostraram essa memória dos cabazes da Doença de Alzheimer primeiramente actuando no córtice do entorhinal (EC), uma região do cérebro que fornecesse os caminhos principais da entrada ao hipocampo. Pensou-se inicialmente que a perda de memória relativa à idade é uma manifestação adiantada de Alzheimer, mas a evidência da montagem sugere que fosse um processo distinto que afectasse o giro dentate (DG), uma subregião do hipocampo que recebe a entrada directa do EC.

“Até aqui, contudo, ninguém pôde identificar os defeitos moleculars específicos envolvidos em perda de memória relativa à idade nos seres humanos,” disse autor Scott co-superior A. Pequeno, DM, Professor de Boris e de Rosa Katz da Neurologia e Director do Centro de Pesquisa do Alzheimer em CUMC.

O estudo actual foi projectado procurar mais evidência directa que a perda de memória relativa à idade difere da Doença de Alzheimer. Os pesquisadores começaram executando análises de neurónios post-mortem do DG de oito povos, idades 33 88 do microarray (expressão genética), tudo de quem estavam livres da doença de cérebro. A equipe igualmente analisou pilhas de seu EC, que serviu como controles desde que a estrutura do cérebro é não afectada envelhecendo. As análises identificaram 17 genes do candidato que puderam ser relacionados ao envelhecimento no DG. As mudanças as mais significativas ocorreram em um gene chamado RbAp48, cuja a expressão diminuiu firmemente com envelhecimento através dos assuntos do estudo.

Para determinar se RbAp48 joga um papel activo em perda de memória relativa à idade, os pesquisadores giraram para estudos do rato. “A primeira pergunta era se RbAp48 downregulated em ratos envelhecidos,” disse o autor principal Elias Pavlopoulos, PhD, cientista da pesquisa do associado na neurociência em CUMC. “E certamente, aquela despejada ser o caso-lá era uma redução da proteína RbAp48 no DG.”

Quando os pesquisadores inibiram genetically RbAp48 nos cérebros de ratos novos saudáveis, encontraram a mesma perda de memória que em ratos envelhecidos, como medida por testes novos da memória do labirinto do reconhecimento e da água de objeto. Quando a inibição RbAp48 foi desligada, a memória dos ratos retornou ao normal.

Os pesquisadores igualmente fizeram estudos funcionais de MRI (fMRI) dos ratos com RbAp48 inibido e encontraram um efeito selectivo no DG, similar àquele visto em estudos do fMRI de ratos, de macacos, e de seres humanos envelhecidos. Este efeito da inibição RbAp48 no DG foi acompanhado dos defeitos nos mecanismos moleculars similares àqueles encontrados em ratos velhos. O perfil do fMRI e os defeitos mecanicistas dos ratos com RbAp48 inibido retornaram ao normal quando a inibição foi desligada.

Em uma outra experiência, os pesquisadores usaram transferência viral do gene e aumentaram a expressão RbAp48 no DG de ratos envelhecidos. “Nós fomos surpreendidos que fez não somente isto melhoram o desempenho dos ratos nos testes da memória, mas seu desempenho era comparável àquele de ratos novos,” disse o Dr. Pavlopoulos.

“O facto de que nós podíamos inverter perda de memória relativa à idade nos ratos é muito encorajador,” disse o Dr. Kandel. “Naturalmente, é possível que outras mudanças no DG contribuem a este formulário da perda de memória. Mas pelo menos, mostra que esta proteína é um factor principal, e fala ao facto de que a perda de memória relativa à idade é devido a uma mudança funcional nos neurônios de algum tipo. Ao Contrário com de Alzheimer, não há nenhuma perda significativa de neurônios.”

Finalmente, os dados do estudo sugerem que a proteína RbAp48 negocie seus efeitos, pelo menos na parte, com o caminho de PKA-CREB1-CBP, que a equipe tinha encontrado em uns estudos mais adiantados para ser importante para perda de memória relativa à idade no rato. De acordo com os pesquisadores, RbAp48 e o caminho de PKA-CREB1-CBP são alvos válidos para a intervenção terapêutica. Os Agentes que aumentam este caminho têm sido mostrados já para melhorar deficiência orgânica hippocampal relativa à idade nos roedores.

“Se estes compostos trabalharão nos seres humanos não é sabido,” disse o Dr. Pequeno. “Mas o ponto mais largo é aquele para desenvolver intervenções eficazes, você primeiramente tem que encontrar o alvo direito. Agora nós temos um bom alvo, e com o rato nós tornamo-nos, nós temos uma maneira de seleccionar as terapias que puderam ser eficazes, fôssemos elas fármacos, nutraceuticals, ou exercícios físicos e cognitivos.”

“É havido muito handwringing sobre as falhas das experimentações da droga baseadas em resultados dos modelos do rato de Alzheimer,” o Dr. Pequeno disse. “Mas este são diferentes. Alzheimer não ocorre naturalmente no rato. Aqui, nós causamos perda de memória relativa à idade no rato, e nós mostramo-lo para ser relevantes ao envelhecimento humano.”

Os pesquisadores identificaram um protein-RbAp48-that, quando aumentados no selvagem-tipo envelhecido ratos, melhoram a memória de volta àquela do selvagem-tipo novo ratos. Na imagem, o amarelo mostra o RbAp48 aumentado no giro dentate.

Source: Centro Médico da Universidade de Columbia